[发明专利]用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病的细菌组合物

说明书

本发明涉及治疗动脉粥样硬化疾病的方法和手段。

动脉粥样硬化是一种复杂的多因素的疾病，其特征是在动脉内形成粥样硬化损害。动脉粥样硬化损害通常由覆盖有纤维帽的充满脂质的单核细胞和巨噬细胞(泡沫细胞)组成。这些损害导致动脉狭窄和硬化，并且与一系列心血管疾病有关。一系列不同细胞的相互作用对动脉粥样硬化的发展十分重要，其包括单核细胞/巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、内皮细胞和平滑肌细胞。有关这些动脉壁中上发生损害的其它重要因素有细胞外基质、蛋白聚糖(双糖链蛋白聚糖biglycan和多功能蛋白聚糖versican)、和胶原蛋白。多种血清脂蛋白也与动脉粥样硬化有关，包括抗LDL免疫复合物，氧化低密度脂蛋白(LDL)，残粒脂蛋白(beta-VLDL)，脂蛋白[Lp](a)，载脂蛋白apoA-I，apoB和apoE。

脂质氧化性抗体(‘抗体酶’abzyme)已被确认为是动脉粥样硬化疾病中一种关键的病原因子，血清中这些抗体酶的水平升高标志着动脉粥样硬化疾病的发作，包括心血管疾病，比如冠状动脉心脏病(WO03/019196，WO03/017992和WO03/019198)。

本发明人发现患有动脉粥样硬化疾病个体的肠微生物菌群明显不同于健康个体并且这可促进动脉粥样硬化疾病。此处显示，细菌组合物可以直接抑制抗体酶活性，并且也显示这种组合物可用于治疗患者中的动脉粥样硬化，以及用于预防或延迟其发作或者复发，例如通过改变肠内微生物菌群的组成。

本发明的一个方面提供一种治疗个体中动脉粥样硬化疾病的方法，其包括给个体施用一种细菌组合物。

相关的方面提供一种用于治疗个体中动脉粥样硬化疾病的细菌组合物，以及一种细菌组合物在制备用于治疗个体中动脉粥样硬化疾病的药物中的应用。

合适的细菌组合物可包含活的或者有活力的细菌细胞，所述细菌细胞能够在施用后在该个体的消化道内生长和分裂。合适的细菌细胞包括所谓的‘益生菌’，其能够改善、修复或者维持个体肠道微生物菌群的平衡(Fuller R：Probiotics in Man and Animals，J Appl.Bacteriol 1989；66：365-365-378和Havenaar R，Brink B，Huis In’tVeld JHJ：Selection of Strains for Probiotic Use.In Scientific Basis ofthe Probiotic Use，ed.R.Fuller，Chapman and Hall，London UK，1992)。

优选细菌包括肠细菌，即组成健康个体肠内微生物菌群之一部分的细菌。

优选地，细菌组合物具有抗体酶抑制活性，即所述组合物抑制血清抗体的脂质氧化活性。抗体酶活性的抑制可用已知技术来检测(参见，例如WO03/019196，WO03/017992和WO03/019198)，下文有更详细描述。

适宜的细菌组合物可包含一、二、三、四、五种或者更多不同种的细菌。例如，合适的细菌组合物可包括一种或更多种的非致病性大肠杆菌、双歧杆菌、链球菌和乳酸生产细菌比如乳杆菌。

适宜的乳杆菌包括植物乳杆菌(L.plantarum)、路氏乳杆菌(L.reuteri)、保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)、LGG菌(Lactobacillus GG)、嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)、干酪乳杆菌(L.casei)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、加氏乳杆菌(L.gasseri)、约氏乳杆菌(L.johnsonii)、乳乳杆菌(L.lactis)、类干酪乳杆菌(L.paracassei)、植物乳杆菌(L.plantarum)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、唾液乳杆菌(L.salivarius)以及相关的乳杆菌(Gilliland SE Micro Rev.1990；87；175-188；Gorbach SL：1990；22-37-41)

适宜的双歧杆菌包含双歧双歧杆菌(B.bifidum)、短双歧杆菌(B.breve)、乳双歧杆菌(B.lactis)、长双歧杆菌(b.longum)和婴儿双歧杆菌(B.infantis).

适宜的链球菌包括嗜热链球菌(S.thermophilus)。

适宜细菌的其他例子如表3中所示。

优选的，所述细菌组合物包含一或多种乳杆菌。例如，合适的细菌组合物可包含嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌干酪亚种(L.casei casei)、和干酪乳杆菌鼠李糖亚种(L.casei rhamnosus)。