[发明专利]同时对多巴胺－D2受体和5－羟色胺重摄取部位具有亲合力的苯并二噁烷哌嗪衍生物

说明书

本发明涉及一组具有双重作用方式：5-羟色胺重摄取抑制作用和对多巴胺-D₂受体的亲合力的新苯并二噁烷哌嗪衍生物，并涉及这些化合物的制备方法。本发明还涉及本文公开的化合物用于制备提供有益效果的药物的应用。有益效果在本文中公开或对于本领域技术人员来说根据本说明书和技术常识是显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防疾病或症状的药物的应用。更为具体而言，本发明涉及一种用于治疗疾病或症状的新应用，该疾病或症状在本文中公开或对本领域技术人员来说根据本说明书和技术常识是显而易见的。在本发明的实施方案中，本文公开的特定化合物用于制备用于治疗涉及多巴胺-D₂受体和5-羟色胺重摄取部位或者可以通过操作这些靶而治疗的疾病的药物。

根据WO01/014330已知具有作为多巴胺-D₂拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂双重作用的苯基哌嗪衍生物。这种结合可用于治疗精神分裂症和其它精神病，从而能够对所有的疾病症状(例如阳性症状和阴性症状)进行更为完全的治疗。具有作为多巴胺-D₂拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂的双重作用的四氢吡啶-4-基吲哚衍生物根据WO00/023441和WO00/069424是已知的，而且Van Hes等人(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，13(3)，405-408，2003)进一步描述了在这些专利申请中公开的有希望的临床候选物。

在EP0376607A1中公开了哌嗪基丁基吲哚类、-吲唑啉类(indazolines)、对应的2，3-二氢衍生物和2-吲哚酮。这些化合物表征为5-羟色胺5-HT_1A受体配体。在WO99/05140中描述了具有作为5-羟色胺重摄取抑制剂和5-HT_1A受体拮抗剂的双重作用机制的吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物，而在WO2004/054972中将一系列N-(吲哚乙基-)环胺衍生物描述为5-羟色胺重摄取抑制剂和5-HT_1A和5-HT_2A受体的激活剂。在后三篇专利申请中都没有公开多巴胺-D₂受体的拮抗性。

本发明的目的在于提供进一步的具有作为多巴胺-D₂拮抗剂和5-羟色胺重摄取抑制剂的双重作用的化合物。

本发明涉及一组式(1)的新苯并二噁烷哌嗪衍生物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及该式(1)的化合物及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物：

其中：

Y为CH₂、O或S

X为CH₂、O、NH或S

m为1、3、5或6，

n为0、1、2或3，

R₄为氢或卤素

R₂和R₃独立地为H或烷基(C_1-3)，或者R₂+R₃代表基团-(CH₂)-_p，其中p的值为3、4或5，和

R₁为烷基(C_1-3)、烷氧基(C_1-3)、卤素或氰基，或者当R₁在吲哚基的7位时R₁+R₃可以代表基团-(CH₂)_q，其中q的值为2、3或4。

在取代基的说明中，缩写‘烷基(C_1-3)’意指‘甲基、乙基、正丙基或异丙基’。