[发明专利]制备卡维地洛及其对映异构体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备卡维地洛及其光学活性的R和S对映异构体和这些对映异构体的混合物的方法，以及，更具体地，涉及制备卡维地洛及其对映异构体的改良的方法，该方法的特征是使用乙酸乙酯作为反应溶剂。

背景技术

卡维地洛，(±)-1-(咔唑基-4-基氧)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是具有α₁-阻断活性的非选择性的β类肾上腺素阻断剂。卡维地洛是COREG的活性成分，并且适用于充血性心力衰竭的治疗和高血压的控制。

在US 4503067(Boehr inger Mannheim GmbH)中首次描述了卡维地洛，且在此描述的制备对应于下述反应方案：

为了便于介绍，在此处及后面将中间体4-(2，3-环氧丙氧基)咔唑和2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺分别表示为EPOC和MFA。

根据US 4503067，EPOC和MFA之间的反应优选在反应条件下呈惰性的溶剂内进行，例如甲苯，二噁烷，乙二醇二甲基醚，异丙醇或二甲基甲酰胺。

在US 4503067的实施例2中，通过将EPOC和MFA在以二乙醇二甲基醚作为反应溶剂的反应制备卡维地洛，然后将粗制的卡维地洛用二乙基醚研磨并从乙酸乙酯中重结晶得到纯的II型卡维地洛(m.p.114℃-115℃)。

如US 4697022所述，卡维地洛对映异构体的制备遵照相同的反应方案，在US 4697022的实施例7和8中，通过在异丙醇中用各EPOC对映异构体与MFA反应制备(R)和(S)-卡维地洛。

在US 4503067和US4697022中所描述的制备卡维地洛或其对映异构体的方法存在一些缺陷，主要是由于来自2摩尔当量的EPOC和1摩尔当量的MFA反应形成了二-杂质(bis-impurity)。

这些缺陷既可通过使用如WO 02/00216(Teva Pha rmaceuticalIndustries)中所述的高过量(高于2.8)的MFA也可通过使用如EP 0918 055(Egis Gyogyszergyar)所述的MFA的苄基衍生物(苄基-MFA)来克服。

不过这两种可选择的方法都不具有工业上的优势，因为这两种方法需要使用大量的反应物(MFA)(其残余下来不反应且应从反应混合物中回收)，或者在工艺中加入另一个步骤(去苄基作用)。

现在我们已发现用于制备卡维地洛的改良的方法，该方法没有现示出已知方法的缺点，并且允许以高产率和高纯度制备卡维地洛或其对映异构体。

发明内容

因此，本发明的目标是通过EPOC或其对映异构体与过量的MFA反应制备卡维地洛或其对映异构体的方法，该方法的特征是反应溶剂是乙酸乙酯。

作为本发明的目标的改良的方法具有在合成中不需要额外的步骤，不需要高过量的MFA的优势，此外，该方法允许使用相同的溶剂乙酸乙酯来进行整个工艺，该相同的溶剂乙酸乙酯也用于产品的最终纯化/结晶。

本领域的技术人员能容易地知道来自其它乙酸酯，如乙酸异丙酯等作为溶剂的相同优点。出于实际应用的原因，乙酸乙酯排他性地是本发明目标方法中优选的溶剂。

来自整个工艺中使用相同溶剂的优点对于本领域的技术人员是显而易见的。不过在本文中所述的用乙酸乙酯替代反应溶剂是能够用于解决现有技术方法中存在的问题的方案，而且该方案是不能得自现有技术的教导的方案。

事实上，US 4503067和US 4697022描述了几种用于EPOC或其对映异构体和MFA反应的溶剂，但是所用这些溶剂必须在反应条件下呈惰性，乙酸乙酯是一种酯，并且作为任何羧酸的衍生物，其在胺存在的情况下作为反应物时不能被认为是惰性溶剂(综合参考可见Jerry March-Advance Organic Chemistry-第三版，1985，JohnWiley & Sons  -375页)。

确实，在本发明目标方法中，一些来自使用乙酸乙酯的杂质在反应混合物以及粗制的卡维地洛中可以检测到，这些杂质主要是下式的乙酰基-卡维地洛和乙酰基-MFA。

但是在反应混合物中这些杂质的量总是低于0.5％，并且它们可以容易地按照已知的方法通过在乙酸乙酯中结晶从终产物中除去。

此外，明确提出乙酸乙酯在这类反应中是无用的溶剂，参见具体EP 0918055，其描述了在EPOC和苄基-MFA之间的反应用乙酸乙酯替代乙二醇二甲醚，实际上没有任何反应发生。

具体实施方式