[发明专利]结晶的阿立哌唑溶剂化物

说明书

本申请要求享有2004年11月18日提交的美国临时申请60/628,654的优先权的利益，通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。

发明背景

本发明涉及7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(也称为阿立哌唑)的结晶溶剂化物，且涉及它的制备和应用。

阿立哌唑是具有下式(1)的化合物。

其是市场上商业销售的、适用于治疗精神分裂症的药物活性物质。在EP367141/US5006528中公开了此物质。该市场上商业销售的产品含有游离碱形式的化合物(1)；即，不是阿立哌唑盐。

在US5006528中，通过将粗制的阿立哌唑从乙醇中两次重结晶制得固态的阿立哌唑，得到无色的片状晶体，具有139-139.5℃的熔点。在Aoki(Study on Crystal Transformation of Aripirazole，The FourthJapan-Korea Symposium on Separation Technology，第937页(1996))的文章中，这种固态形式被指定为I型阿立哌唑并被鉴定为无水物。Aoki还教导了，通过在130-140℃下加热15小时，I型阿立哌唑可以转化成II型阿立哌唑。这种产物也是无水物，具有150℃的熔点。当I型和II型阿立哌唑二者都从含水至多20％的醇溶剂中重结晶时，产物是阿立哌唑水合物，Aoki将其标记为III型。通过在80℃下加热，可以将III型阿立哌唑转化成I型。

WO03/26659(EP1330249)教导了，I型阿立哌唑(声称的阿立哌唑的最初固体形式)是显著吸湿的。在致力于发现具有减少吸湿性和更好加工性质的形式的阿立哌唑的过程中，描述了7种晶型(A-G)。

水合形式A被教导为一种用于制备无水形式的有用中间体。可通过研磨Aoki′s水合的III型来制得水合形式A。

无水形式B(其似乎是优选的晶型)不是吸湿的，即，在24小时内吸收少于0.4％的水，并且是一种稳定的晶型。可以通过加热水合形式A，优选在90-125℃下加热3-50小时，或者通过在90-125℃下加热I型/II型的阿立哌唑，制得无水形式B。

其中公开的其他无水形式简要总结如下。

C型：通过加热无水阿立哌唑至140-150℃制得。吸热峰大约在150.2℃。

D型：通过从甲苯中重结晶无水阿立哌唑制得。吸热峰在136.8和141.6℃。

E型：通过两次在乙腈中加热、溶解和结晶阿立哌唑制得，在约70℃结晶。吸热峰在146.5℃。

F型：通过加热无水阿立哌唑在丙酮中的悬浮液制得。吸热峰在137.5和149.8℃。

G型：通过把玻璃态的无水阿立哌唑放入密闭的容器中，并在室温下保持至少2周制得。放热峰在122.7℃，吸热峰在141.0℃。

特别是，找到阿立哌唑的其他晶型(特别在工业规模的可靠方法中可制得的其他晶型)将是理想的。此外，找到制备阿立哌唑的有用晶型，特别是B型的阿立哌唑的可替代方法，将是理想的。

发明概述

本发明基于如下发现：阿立哌唑可以与甲醇或乙醇形成结晶的溶剂化物(醇化物)。因此，本发明的第一方面涉及阿立哌唑的醇化物，其选自阿立哌唑半乙醇化物和阿立哌唑甲醇化物。醇化物可以用作药物活性剂，如在含至少一种药物可接受的赋形剂的药物组合物中。在一些实施方案中，将阿立哌唑醇化物与可制粒的粘合剂一起造粒，以形成药物颗粒。

可替代地，本发明的另一个方面涉及制备B型阿立哌唑的方法，其包括加热选自阿立哌唑半乙醇化物和阿立哌唑甲醇化物的阿立哌唑醇化物，形成B型阿立哌唑。

可以通过分别从甲醇或乙醇中结晶阿立哌唑制得溶剂化物。特别地，在一个方面，本发明涉及制备阿立哌唑半乙醇化物的方法，其包括提供阿立哌唑的乙醇溶液；从此溶液中结晶阿立哌唑；并且干燥该晶体至每摩尔阿立哌唑具有约0.4至0.6摩尔的结合溶剂含量。在另一个方面，本发明涉及制备阿立哌唑甲醇化物的方法，其包括提供阿立哌唑的甲醇溶液；并从该溶液中结晶阿立哌唑甲醇化物。

附图简要说明

图1表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的IR光谱。

图2表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的XRPD图.

图3表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的NMR光谱。

图4表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的DSC曲线。

图5表示实施例3的阿立哌唑半乙醇溶剂化物的TGA曲线。

图6表示实施例6的阿立哌唑甲醇溶剂化物的IR光谱。