[发明专利]含有至少一种多拉司他汀10衍生物的新的药物组合物

说明书

已知多拉司他汀(Dolastatin)10是一种有效的抗有丝分裂的肽，分离自海洋软体动物截尾海兔(Dolabella auricularia)，其防止微管蛋白聚合并且是不同于紫杉烷类和长春花属的化学类别(Curr.Pharm.Des.1999，5：139-162)。多拉司他汀10的临床前研究已经证明在培养物中以及在动物中异种移植肿瘤模型中针对多种鼠科和人肿瘤细胞系的活性。在Drugs of thefuture 1999，24(4)：404-409中描述了多拉司他汀10和两种合成的多拉司他汀衍生物西马多丁和TZT-1027。

随后已经发现式(I)的多拉司他汀10衍生物，其在dolaproine部分具有多种硫代-基团，在人癌症异种移植模型中显示显著改善的抗肿瘤活性和治疗指数(WO 03/008378)。

化学治疗并且更具体而言是组合的化学治疗是对于对抗癌症所充分接受的方法之一。因而，当揭示大于加和的效果和/或观察到较少毒性时，不同抗肿瘤试剂的组合可以是增加抗肿瘤功效的方式。

现在已经发现，至少一种多拉司他汀10衍生物，特别是至少一种如下限定的式(I)，当连同已知的抗肿瘤药物适罗达(Xeloda)^TM、Herceptin^TM、Omnitarg^TM、Camptosar^TM(在日本Topotecin^TM)或Platinol^TM(在日本Randa^TM)组合时显示大于加和的效果。

因此，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

并组合以卡培他滨；曲妥单抗；pertuzumab；伊立替康或其药学上可接受的盐；或顺铂，用于在癌症治疗中同时、顺序或分别给药；

其中

R¹和R²是甲基；乙基；丙基；异丙基或丁基；

R³是苯基烷基-，或苯基二烷基氨基或苯基烷氧基，具有(C₁-C₄)-亚烷基并且其中所述苯基任选可以用一个、两个或三个选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素；烷氧羰基；氨磺酰；烷基羰氧基；氨基甲酰氧基；氰基；单-或二-烷基氨基；烷基；烷氧基；苯基；苯氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；烷硫基；羟基；烷基羰基氨基；1，3-间二氧杂环戊烯基；1，4-间二氧杂环戊烯基；氨基和苄基。

在优选实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐

并组合以卡培他滨；曲妥单抗或pertuzumab，用于在癌症治疗中同时、顺序或分别给药；

其中

R¹和R²是甲基；乙基；丙基；异丙基或丁基；

R³是苯基烷基-，或苯基二烷基氨基或苯基烷氧基，具有(C₁-C₄)-亚烷基并且其中所述苯基任选可以用一个、两个或三个选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素；烷氧羰基；氨磺酰；烷基羰氧基；氨基甲酰氧基；氰基；单-或二-烷基氨基；烷基；烷氧基；苯基；苯氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；烷硫基；羟基；烷基羰基氨基；1，3-间二氧杂环戊烯基；1，4-间二氧杂环戊烯基；氨基和苄基。

Herceptin^TM(曲妥单抗)是重组体DNA-来源的、人源化的单克隆抗体，其高亲合性地选择性结合到人表皮生长因子受体2蛋白质，HER2，的胞外域。

Omnitarg^TM(Pertuzumab；2C4)是已知为HER二聚抑制剂(HDIs)的人源化的抗体。HDIs阻滞HER2受体与其它HER受体家族成员(HER1/EGFR，HER3，和HER4)协同的能力。在癌细胞中，干涉HER2与其它HER家族受体协同的能力阻滞细胞信号传导并且可以最终导致癌细胞生长抑制以及癌细胞的死亡。HDIs，由于它们的独特的作用方式，具有在各式各样的肿瘤中起作用的潜力，包括不超表达HER2的那些。

适罗达(Xeloda)^TM(卡培他滨)是具有抗肿瘤活性的氟代嘧啶氨基甲酸酯。