[发明专利]毒蝇碱受体拮抗药的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为选择性的毒蝇碱受体拮抗药的4-(2-甲基 -1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(以下简称“化合物(1)”)的新颖制备 中间体，以及使用该中间体的化合物(1)的制备方法。

背景技术

化合物(1)是一种具有抗胆碱能效果的，特别是具有选择性和 强效的毒蝇碱受体拮抗作用的咪唑衍生物，并且已知其对于消化 道运动障碍病症例如肠易激综合征、憩室病、功能性腹泻、食管 失弛缓症和贲门痉挛的治疗，胆道或尿道痉挛和尿失禁等的治疗， 以及慢性呼吸道阻塞性病症的治疗等的医药用途有用(专利文献1 和专利文献2实施例11的化合物)。同样，化合物(1)的制备方法 已被具体公开了(专利文献2和3，非专利文献1)。但是，在所公 开的方法中，必须使用合成吸附剂例如HP-20用于纯化，从意图 的工业化放大的角度，其具有操作性、纯化效率等方面的问题。 因此，需要进一步的改善和设计以寻求适合于实际生产的制备方 法。

[专利文献1]WO9515951小册子

[专利文献2]日本公开特许公报JP 007,215,943

[专利文献3]日本公开特许公报JP 2003-201281

[非专利文献1]Bioorg.Med.Chem.，7(6)，1151-1161(1999)

发明内容

为保持作为医药品的高品质化合物(1)的工业化生产，需要解 决改善适合于实际生产水平的制备方法中操作性和纯化效率的问 题，或者解决合成吸附剂有可能混入原药的问题。

作为努力研究如何解决前述问题的结果，发明人发现，通过 分离并纯化作为制备中间体的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁 酰胺的盐酸盐、磷酸盐等盐或该盐的水合物，然后中和，可以通 过简单的操作以良好的纯化效率制备出化合物(1)，由此完成本发 明。

即，本发明涉及：

1)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐，或该盐的水合 物，

2)4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐酸盐或磷酸盐， 或该酸性盐的水合物，

3)上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其特征在于其是 4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的制备中间体，

4)上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其特征在于其是 用于制备4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的纯化产物的制 备中间体，其容易分离和纯化，

5)一种制备上述2)中的酸性盐或该酸性盐的水合物的分离 纯化产物的方法，其中使无机酸或有机酸与4-(2-甲基-1-咪唑 基)-2，2-二苯基丁酰胺的粗晶体反应，以分离并纯化酸性盐或该酸 性盐的水合物，

6)一种制备纯化的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的 方法，包括使用碱来中和上述5)中的酸性盐或该酸性盐的水合物 的分离纯化产物。

7)一种制备4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的纯化产 物的方法，其中在上述5)中分离的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯 基丁酰胺的酸性盐或该酸性盐的水合物在醇和乙酸乙酯中重结 晶，然后用碱金属的氢氧化物中和，将所得到的晶体在醇或含水 的醇中重结晶，以及

8)上述2)或3)中的酸性盐或该酸性盐的水合物，其可以仅通 过简单的重结晶，以高品质和良好的收率提供4-(2-甲基-1-咪唑 基)-2，2-二苯基丁酰胺。

根据本发明，确立了4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺 的工业化有利的制备方法，并有可能提供其作为高纯度和高品质 的医药品。

具体实施方式

4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的盐指的是与无机酸 例如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸形成的加成盐，或是与有机酸例 如马来酸、富马酸、乙酸、草酸、酒石酸或苯磺酸形成的加成盐。 其中，盐酸盐或磷酸盐是优选的。