[发明专利](2S)－2－乙氧基－3－(4－{2－[己基(2－苯乙基)氨基]－2－氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐或乙醇胺盐

说明书

技术领域

本发明涉及(2S)-3-(4-{2-[氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸衍生物的某些新颖的盐，涉及用于制备此类化合物的工艺，涉及它们在处理包括脂质紊乱(脂质异常)在内的临床状况的用途，涉及它们用于治疗用途的方法和涉及包含它们的药物组合物，其中所述脂质紊乱与胰岛素抵抗及代谢综合征的其它表现形式相关或不相关。

背景技术

代谢综合征包括2型糖尿病，涉及一系列表现形式，包括具有伴随性高胰岛素的胰岛素抵抗(可能为2型糖尿病)、高动脉压、中心型(内脏型)肥胖、表现为典型特征在于升高的VLDL(极低密度脂蛋白)的紊乱的脂蛋白水平的血脂异常、小的致密LDL颗粒和减少的HDL(高密度脂蛋白)浓度以及降低的纤维蛋白溶解作用。

最近的流行病学研究已经记录具有胰岛素抵抗的个体面临大大提高的心血管发病和死亡风险，特别地遭受心肌梗塞和中风的风险。在2型糖尿病中，动脉粥样硬化相关的状况高达总死亡率的80％。

在临床医学中，意识到需要提高具有代谢综合征的病人中的胰岛素敏感性并因此校正被认为是引起加快动脉粥样硬化发展的血脂异常。然而，现在这不是普遍接受的具有明确定义的药物治疗学指示的诊断。

PCT申请No.PCT/GB02/05743公开了通式A的化合物：

其中n是1或2，并且其光学异构体和消旋物、可药用盐、溶剂、结晶形态及其前药是非常有效的PPARα调节剂。PPAR是短的过氧化物酶体增殖物激活受体(对于PPAR的评估参见T.M.Willson et al，J MedChem 2000，Vol 43，527)。这些化合物在处理与胰岛素抵抗相关的情况有效。具体的通式A化合物的可药用盐没有公开于PCT/GB02/05743。进一步，没有提供关于通式A化合物的结晶形态可以如何制备的信息，特别是其盐。其中n是2的化合物在该申请中作为游离酸制备。但是，该化合物是糖浆及因此不宜供药物制剂之用。因此，对该化合物的具有适用于药物制剂中的物理和化学性质的衍生物存在需要。已进行了尝试以利用许多不同的反离子来制造盐。但是，大多数因为下列理由之一而不能令人满意。盐不能以固体形成，或者如果形成，所述盐是具有低玻璃化转变温度的非晶体。

在药组合物制剂中，重要的是对于药物来说处于可以方便地处理和加工的形式。不仅是从获得商业可行的制造工艺的观点，而且是从随后的包括活性化合物的药物制剂药物制造观点来看这是重要的。

进一步，在药物组合物的制造中，重要的是在病人给药之后提供可靠的、可再生的和恒定的药物血浆浓度分布。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存期限”也是非常重要的因素。药物和包含其的组合物应该优选地能够在可观的时期周期内有效地储存，而不展现活性组分的物理化学特性的显著变化(例如它的化学组成、密度、吸湿性和可溶性)。

而且，同样重要的是能够提供处于尽可能化学纯形式的药物。

本领域技术人员将理解，典型地，如果药物可以以稳定形式容易地获得，例如稳定的结晶形式，可以依次提供如下优点：容易处理、适当药物制剂的容易制备和更可靠的溶解度分布。

发明内容

本发明提供了选自以下一种或多种的化合物：

选自以下一种或多种的化合物：

(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的三(羟甲基)甲胺盐；

(2S)-2-乙氧基-3-(4-{2-[己基(2-苯乙基)氨基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酸的乙醇胺盐。

我们已经发现本发明的特定化合物具有它们可以以结晶形式制备的优点。

本发明进一步涉及一种药物制剂，其包括本发明的化合物，混合有可药用助剂、稀释剂和/或载体。

本发明进一步涉及一种治疗或者预防与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质紊乱(血脂异常(dyslipidemia))的方法，包括将本发明的化合物给药于需要其的哺乳动物。

本发明进一步涉及本发明化合物在制造用于治疗与胰岛素抵抗相关或不相关的脂质紊乱(血脂异常)的药物中的用途。

本发明进一步涉及一种治疗或者预防2型糖尿病的方法，包括将有效量的本发明化合物给药于需要其的哺乳动物。

本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括与其它治疗剂联用的本发明的化合物，该治疗剂可用于与动脉粥样硬化的发展和进程相关的紊乱的治疗，例如高血压、高脂血症、血脂异常、糖尿病和肥胖。