[发明专利]非共振辐射引起的成核、结晶和多晶型物形成的控制和监测

说明书

发明背景

本发明通常涉及固体颗粒的组成分析领域。

许多化合物可以以多个分散的晶形存在。例如，石墨和金刚石是元素碳的分散的晶形。能够呈现多晶形的性质通常被称为多晶型，并将相同化合物的不同晶形称为多晶型物，或更简单地称为多晶型。单一化合物的多晶型物通常具有在至少细微方面有差异的化学性质。例如，多晶型物可以在熔点、电导率、辐射吸收图谱、X射线衍射图谱、晶体形状、溶解速率和溶解度上表现出差异，甚至是多晶型物由相同的化学物质组成。

在药学活性化合物的范围内，多晶型物间的差异可以以显著方式影响所述化合物的药理学性质。举例来说，在通过所选择的途径给药时，药物的溶解速率可以大大地影响所述药物的生物利用的速度和程度。而且，药物化合物的储存稳定性有显著差异，取决于药物呈现的多晶型物。在美国和其它地方，药物制剂的管理批准常常需要存在于用于提交报批的组合物中的药物多晶型物的信息和说明。这是因为药物物质的批准要求在所述药物的生产、剂量和药代动力学行为中的重现性。在缺乏这样的重现性的情况下，不能充分地保证药物的安全和效果。

存在于组合物中的化合物的多晶型物在其它工业中同样重要。举例来说，染料和炸药的性质会受多晶型现象的强烈影响。存在于食品中的晶形会影响所述产品的味道、口感以及其它性质。

化合物呈现的晶体形状强烈地受由所述化合物呈现的多晶型物的影响。反过来，结晶形态化合物制剂的整体性质取决于制剂中化合物所呈现的多晶型物。例如，化合物的流动特性、拉伸强度、压缩性以及粉未形式的密度将要由存在于制剂中的多晶型物来决定。

已知各种技术用于以固态存在的化合物的多晶型物的调查研究。这些方法包括偏振光显微镜检查(包括热-载物台显微镜检查)、红外分光光度法、单晶X射线和X射线粉末衍射、热分析以及膨胀测量法。在许多情况下，这些方法会受到所述方法的分辨本领、被分析物的多晶型不均匀性、多晶型物之间分析性质的相似性，或其它实际困难所限制。特别地，使用这样的技术来分析含有化合物的多种多晶型物的组合物是困难的或不可能的。

由于化合物以不同多晶型物存在的性质，因此常常希望优先于(以至基本上排除)一种或多种其它的多晶型物而生成一种多晶型物。在化合物的多个多晶型物可以结晶的情况下，最稳定的(通常地，最少溶解的并且最高熔化的)多晶型物将倾向于比在那些条件下可以结晶的其它多晶型物以更大的速度形成。然而，单一多晶型物晶体的形成速率会强烈地取决于用于形成的结晶晶核的浓度。

通常是将所需的化合物多晶型物的预先存在的晶体加入化合物将要从中被结晶的溶液，以增加所需多晶型物的形成。然而，这种方法对于给定的结晶法常常是不可靠的，并且在其它方法中是无效的。其它方法公开了使用红外线(例如，美国专利No.5,976,325)或偏振光(例如，美国专利No.6,759,521)以增加晶核化或影响一种多晶型物超过另外的多晶型物被选择性地形成，两种方法都包括从溶液中结晶。这样的方法不是普遍有用的，只限于从溶液中析出，并且它们的有用性取决于要结晶的化合物和试剂以及结晶过程所用的条件。

在一定条件下，化合物能在多晶型物之间变化，交换的速率常常取决于条件。举例来说，药学活性化合物可以在储存期间在容器中从一种形式变成另一种形式，并且变化速率可以根据储存条件而改变。容器的购买者常常不知道容器的储存经历，并且不能确定，以至估计对于这样可发生的互换的程度。在化合物多晶型物的鉴别期间遇到的同样困难阻碍了对于已经从一种多晶型物变成另一种多晶型物的化合物的程度的分析。

改进的方法用于评价化合物的多晶型物，特别是固体颗粒形式以及用于影响由化合物呈现的多晶型物的方法，所述方法可以克服或限制上面确定的缺点。本发明涉及这样的方法。

发明简述

本发明涉及一种当材料被热驱动经过相转变温度时，用非吸收性偏振光照射材料来选择和控制多晶型物形成的方法。本发明还涉及一种为当材料被热驱动经过相转变温度时，通过所述材料的拉曼光谱和/或成像来评价多晶型物形成的方法。

在此描述的方法可用于当材料被热驱动经过相转变温度时，产生材料的二维或三维拉曼化学图像。

在一个实施方案中，不吸收性波长的线偏振激光射束被对准在保持温度控制的热载物台的材料上。当材料被热驱动经过相转变到较高的温度并且随后让其冷却回到相转变以形成除了初始晶形以外的多晶型物时，收集由材料与激光的相互作用产生的拉曼散射光。非吸收性激光既诱导材料的特定晶形(多晶型物)的形成，又产生控制并证实所述多晶型物的拉曼光或图像。