[发明专利]二酮二硫代哌嗪抗生素用于制备抗血管生成药物组合物的用途

说明书

本发明涉及二酮二硫代哌嗪抗生素、特别是毛壳素与胶霉毒素用于制备具有抗血管生成活性的药物的用途。

现有技术

毛壳素(I)

和毛壳菌素(II)

是表多硫二氧代哌嗪抗生素的代表性实例，是由毛壳菌属的真菌产生的有抗菌及细胞毒活性的霉菌的次级代谢产物(C.Leigh，A.Taylor，“真菌毒素与真菌代谢物相关的食品问题”，ed.J.V.Rodricks，p.228，Am.Chem.Soc.，Washington，D.C.，1976；G.W.Kirby，D.J.Robins，真菌毒素的生物合成，ed.P.S.Stenyl，p.301，Academic Press，New York，1980。为了从属于C.thielavioideum的毛壳菌属培养物及从Farrowia sp.Strain中分离毛壳素，见S.Udagawa等人，“通过毛壳菌属与相关真菌产生的球毛壳甲素、柄曲菌素、O-甲基柄曲菌素与毛壳素”，Can.J.Microbiol.1979，25(2)：170-7，和S.Sekita等人，“毛壳菌属与相关真菌产生的真菌毒素”，Can.J.Microbiol.1981，27(8)：766-72)。此类化合物的特征是有二硫键。

除了毛壳素与毛壳菌素以外，表多硫二氧代哌嗪抗生素的另外的实例是胶霉毒素(III)

(P.Waring，J.Baever，“胶霉毒素与相关的表多硫二氧代哌嗪抗生素”，Gen Pharmacol.27，1311-1316，1996)，葚孢菌素(Chem.Ber.105(11)：3658-61，1972)，阿拉诺丁(N.Neuss等人，“阿拉诺丁与相关代谢物。II.两种新代谢物的分离、鉴别和结构”，Tetrahedron Letters，42，4467-4471，1968)，轮枝孢菌素(Chem.Ber.105(11)：3658-61，1972)，榅桲杀菌素(F.Reusser，“一种烟酸生物合成抑制剂——榅桲杀菌素的作用模式”；J.Bacteriol.96(4)：1285-1290，1968)与稻氯曲菌素(亦称为抗生素A-30641或aspirochlorine：K.Sakata等人，aspirochlorine(＝抗生素A30641)，“一种由曲霉菌属产生新的表二硫哌嗪-2，5-二酮的结构修饰”，TetrahedronLetters，28(46)，5607-5610，1987)。K.Michel等人在J.Antibiot.27，57(1974)公开的同样是Penicilium turbatum的代谢物，有着表多硫二氧代哌嗪的结构。

毛壳素的结构与绝对构型已由H.P.Weber公开(Helv.Chim.Acta，53(5)：1061-73，1970；Acta Crystallogr.B28，2945(1972))。毛壳素与其二羟基衍生物，11α，11α’-二羟基毛壳素(榅桲杀菌素，IV)的细胞毒活性亦有报道，对白血病HeLa细胞的IC₅₀约为0.03μg/mL(T.Saito等人，Chetracin A，“一种来自毛壳属Chaetomium abuense和C.retardatum的四硫桥接的新表多硫二氧代哌嗪化合物”，Tetrahedron Letters，26，(39)，4731-4734，1985)。

血管内皮细胞生长因子(VEGF)对生理性与生理病理性的血管发生过程起主要作用。有不同机制涉及到VEGF基因的调控，调控过程与组织氧压是高度相关的，这一点可通过体内与体外缺氧条件下VEGF mRNA水平可逆性升高得到证明。VEGF mRNA表达的增加主要由与VEGF基因启动子结构域识别位点结合的低氧诱导因子-1(Hif-1)的转录介导。

大量的试验数据显示Hif-1是氧稳态的整体调节基因，且受损的Hif-1活性促进了肿瘤细胞的生存、增殖、发病和转移(G.L.Semenza，NatureReview Cancer，3，2003，721-732)。因此可猜测针对抑制Hif-1活性的治疗策略可提高癌症患者的存活率(Semenza GL.HIF-1与肿瘤的演化：病理生理学与治疗学，Trends Mol.Med.2002 8：S62)。