[发明专利]心力衰竭的生物标志

说明书

本申请要求2004年11月8日提交的临时申请No.60/625,719的优先权，所述临时申请的内容以参考的方式引入本文。

技术领域

本发明大体上涉及心力衰竭，具体地说，本发明涉及一种通过监测患者的淋巴细胞中β-肾上腺素能受体激酶(βARK1或GRK2)的水平来评估心力衰竭患者的方法。

背景技术

β-肾上腺素能受体(βAR)直接介导心脏变力性和变时性的交感神经系统控制。成体心肌细胞主要表达β₁-AR和β₂-AR，其中β₁-AR为丰度最大的亚型(＞75％)(Brodde，Basic Res Cardiol.91：35-40(1996))。在激动剂结合以后，两种亚型均主要与G蛋白(Gs)偶联，导致心肌细胞中腺苷酰环化酶的激活以及第二信使cAMP的生成增加(Stiles等，Cardiacadrenergic receptors.Annu Rev Med.35：149-64(1984))。在慢性人类心力衰竭(HF)中，心室功能的恶化与心脏βAR信号传导的改变相关，所述改变包括β₁-AR密度的减少和剩余βAR的功能性解偶联(Rockman等，Nature415：206-12(2002))。后一现象称为脱敏，是由G蛋白偶联受体(GPCR)激酶(GRK)对激动剂结合βAR进行磷酸化所触发(Rockman等，Nature415：206-12(2002))。β₁-AR和β₂-AR均能被GRK磷酸化，而在心脏中，主要的GRK似乎为GRK2，也称为βAR激酶(βARK1)(Lefkowitz，Cell.74：409-12(1993))。

βARK1(或GRK2)是通过与已激活的异三聚G蛋白的G_βγ亚基结合而定位于膜的胞液酶(Rockman等，Nature 415：206-12(2002)，Lefkowitz，Cell.74：409-12(1993)；Pierce等，Nat Rev Mol Cell Biol.3：639-50(2002))。正如在心肌过表达所述激酶的转基因小鼠中所示范的，βARK1在心脏βAR信号传导和功能的调控中起作用(Koch等，Science 268：1350-3(1995))。在这些小鼠中，当βARK1增加3～4倍时，响应βAR刺激的cAMP产生以及心脏收缩性明显减少(Koch等，Science 268：1350-3(1995))。此外，对其中βARK1在心脏中的活性或表达降低的小鼠进行的研究表明βAR信号传导和心脏功能的增强(Koch等，Science 268：1350-3(1995)，Rockman等，J Biol.Chem.273：18180-4(1998))。这些研究首次描述了体内βARK1水平对心脏βAR信号传导的重要依赖性。由于在人类HF以及在动物模型中βARK1的心肌表达和活性的特征性提高，所以βARK1的心肌水平似乎是被主动调节的(Ungerer等，Circulation 87：454-63(1993)；Ungerer等，Circ.Res.74：206-13(1994)；Maurice等，Am.J.Physiol.276：H1853-60(1999)；Anderson等，Hypertension.33：402-7(1999)；Rockman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95：7000-5(1998)；Ping等，Am J Physiol.273：H707-17(1997)；Harris等，Basic Res Cardiol.96：364-8(2001))。βARK1的这种增加(2～3倍)似乎是导致在遭危害的心肌中所见到的βAR脱敏作用提高的原因(Rockman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.95：7000-5(1998)；Ping等，Am J Physiol.273：H707-17(1997)；Harris等，Basic Res Cardiol.96：364-8(2001)；White等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA.97：5428-33(2000))。由于β-抑制蛋白和GRK3在衰竭的人类心脏中没有改变，所以βARK1似乎是在人类HF中改变的主要βAR调节分子(Ungerer等，Circulation 87：454-63(1993)；Ungerer等，Circ.Res.74：206-13(1994))。虽然已在一些动物模型中显示GRK5(心肌中另一种主要的GRK)被上调(Ping等，Am J Physiol.273：H707-17(1997)；Vinge等，Am.J.Physiol.281：H2490-9(2001))，但还未在人类HF中研究GRK5。