[发明专利]用作抗病毒药的取代的5－氧代吡唑和[1,2,4]三唑

说明书

发明领域

本发明涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。具体地讲，本发明涉及取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物、含有这些化合物的组合物及用这些化合物和组合物抑制HCV依赖于RNA的RNA聚合酶和治疗丙型肝炎及相关疾病的方法。本申请要求2004年10月29日申请的美国临时专利申请序号60/623182的优先权。

发明背景

丙型肝炎病毒(HCV)是一种黄病毒科(Flaviviridae family)的(+)-有义单链RNA病毒。它的9.6kb基因组编码约10种蛋白质，包括结构衣壳蛋白和包膜蛋白，以及非结构蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。病毒依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)既负责形成中间负链RNA模板，又负责合成子代正链基因组RNA(Ishii等，Hepatology，1227(1999))。RdRp只用于复制RNA病毒，有着非常强的模板特异性。因此，依赖于RNA的RNA聚合酶的酶类，包括HCVRdRp，是抗病毒药的理想目标。

HCV被认为是非甲非乙型肝炎(NANBH)、尤其血液相关性NANBH(BB-NANBH)的主要病原体(参见国际专利申请公布号WO89/04669和欧洲专利申请公布号EP 381216)。NANBH既不同于其它类型的病毒诱导性肝疾病，例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型(δ)肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和埃-巴二氏病毒，也不同于其它形式的肝病，例如酒精中毒性肝病和原发性胆汁性肝硬化。

已经发现HCV能够引起持续感染，并且与肝硬化和诱发肝细胞癌有关。一般认为，全球人口大约有3％感染了HCV。目前HCV感染者的预后差。由于缺乏与HCV感染有关的免疫力或者豁免性(remission)，HCV感染比其它形式的肝炎更难以治疗。现有资料表明肝硬化确诊后四年存活率低于50％。诊断为患有局灶性可切除性肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而局灶性不可切除性肝细胞癌的患者的五年存活率低于1％。

HCV现有疗法存在局限性，只了解为数不多的HCV依赖于RNA的RNA聚合酶抑制剂。因此，有需要鉴定出其它的HCV RdRp抑制剂，并且鉴定出有效HCV RdRp抑制活性所需的结构特征。

发明概述

本发明提供一类新型HCV依赖于RNA的RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂、包含一种或多种所述抑制剂的药物组合物以及使用一种或多种所述化合物或组合物治疗或预防HCV或者改善丙型肝炎的一种或多种症状的方法。本发明公开了具有以下式I所示通用结构的化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

X为C(R⁸)或N；

R⁸为H、卤素、CF₃、C₁-C₆烷基、卤代(C₁-C₆)烷基、-OH、-SH、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)或-N(C₁-C₆烷基)₂；

R¹为-CO₂R⁹、-C(O)NR⁹R¹⁰、-NR⁹SO₂R¹⁰、-CN、-C(O)NR⁹CN或未取代或者取代的四唑基；

R²为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R²各基团任选被1-4个R¹²部分取代；

R³为H或C₁-C₆烷基；

R⁴为H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R⁵为H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；