[发明专利]新型药物组合物及其用于对抗不同形式的药物成瘾的用途

说明书

本发明涉及生活必需品领域，更特别地涉及治疗学领域。

更具体地，本发明涉及用于以有力的方式帮助成瘾性药物的常用者恢复戒除，并由此使得他们恢复正常的社会和/或职业活动的药物组合物。

成瘾(或依赖)可定义为一种行为障碍，其特征在于强迫性地寻求引起这种依赖的产品，而不顾对于健康、家庭生活、职业生活等的有害后果，具有依赖性的人完全意识到这一点。

这种行为失控在重复消费后出现，但对于海洛因和阿片样物质，从滥用这些物质到成瘾的过程可以非常短。这取决于一些对于每个个体来说固有的遗传和环境参数。

这种依赖归因于过量和重复地刺激阿片样物质受体，特别是μ型受体(Matthes等人，Nature 1996，383，819-823)，更特别地在形成边缘系统的脑结构(腹侧被盖区、伏隔核(noyau accumbens)、杏仁核、前额皮质等)中。然后逐渐出现神经元功能的改变，其维持了这种依赖状态，而且尤其引起该物质的效果的非常强并且非常长时间的暂留。

这些的特征在于以下效果：消费者的镇静、欣快、内在张力减小。此外，存在称为“快感(rush)”的“高潮”愉悦效果，其是例如在注射海洛因后产生的。这种物质和阿片样物质或非常易成瘾的其他药物(例如可卡因)的作用反过来引起神经元控制系统的兴奋，这导致相反的作用，即焦虑、烦躁不安等。这种相反的作用特别在停止消费药物时出现。这就是“戒断综合症”，其是非常痛苦的，并在大多数情况下，在短时间内导致重复复发。

减少这种使依赖性人依恋于其药物的非常痛苦的状态的一种方式是，寻求通过避免“快感”的着迷状态和治疗导致成瘾的主要行为障碍的起因来稳定患者。

通过用也能刺激阿片样物质受体但强度较小的物质代替海洛因或其他成瘾性性阿片样物质，已经获得了最惊人的成功，并且这有着多种不同的原因。对于一些原因，涉及导致该阿片样物质缓慢且长时间浸渗脑的药物动力学问题。因此，受体决不会像用海洛因刺激它们一样受到强烈刺激，但是它们所受的刺激足以使患者不会遭受缺少状态，和不会遭受对于给自己提供该“物质”的无法控制的需要(渴望)。这就是美沙酮(完全激动剂)的情形，其在美国自1964年以来用于海洛因的替代治疗，并于1973年通过FDA批准。越来越多使用的另一种物质是丁丙诺啡，它是阿片样物质受体μ的部分激动剂，具有长的作用时间。因而，即使采用高剂量，丁丙诺啡也不能导致先前所述的快感。

这些替代治疗提供了显著效果但具有一个主要的缺点。它们仅引起成瘾的稍微减轻，因此对海洛因依赖的人在许多年内(多达20-30年)需频繁地用例如美沙酮治疗。因而要面临一种对替代物质的依赖。

显然，理想的是找到一种能显著促进获得戒除的疗法。不过，在阿片样物质的欣快作用中所牵涉的神经递质是多巴胺，其由多巴胺能末梢释放，特别是在伏隔核和前额皮质中。多巴胺基本上与受体D1、D2和D3相互作用，从而产生快乐的效果。

通过精神安定药阻断这些受体用于一些主要的障碍中，例如精神分裂症、惊惶危象(crises de panique)或全身性焦虑。这种类型的治疗通常在患者中导致烦躁不安的状态，使得快乐效果和社会活动减少。

完全出乎意料，作为本专利申请的目的，本发明在于：用多巴胺能受体，特别是D2和/或D3型的多巴胺能受体的拮抗剂治疗对海洛因和对阿片样物质依赖但还对精神刺激物(例如可卡因)较小程度依赖的人，从而引起导致强迫性地寻求成瘾性物质的内在紧张状态得以迅速改善。

然而，这种显著的改善只有在将这些拮抗剂同时或者与替代产品(美沙酮、丁丙诺啡、LAM(左旋-α-乙酰美沙醇))或所有声称具有作用于阿片样物质受体这种性质的其他物质相联合地施用时才能获得。

因此，当施用这两种物质(多巴胺能拮抗剂和促多巴胺能产品)时，所述联合能够产生抗成瘾作用，至少在治疗的初始几周期间产生。

没有完整地解释这一发现，其是临床试验研究的成果。

依赖性患者的身体状况的改善是这样的，即其使得能够非常迅速地找到强迫性行为(其为成瘾的特征)的根本原因。

因此，具体地，本发明的目标是用于促进戒断的包含两种药物的组合的药物组合物，其优选为试剂盒的形式，用于同时或相继施用，所述药物组合物由多巴胺能受体(特别是受体D2和D3)的部分或完全拮抗剂和促多巴胺能产品(优选为阿片样物质的替代产品)的联合组成，并且为用于通过口服、肠胃外或经皮肤途径进行施用的药物组合物的形式。

多巴胺能拮抗剂优选为D2型的拮抗剂，并且尤其为D2/D3拮抗剂。