[发明专利]芳基哌嗪衍生物及其作为5－HT1A受体配体的用途

说明书

发明领域

本发明涉及芳基哌嗪衍生物，特别是涉及其作为5-羟色胺1A(5-HT_1A)受体亚型配体的活性，它们的立体化学异构体、它们的用途以及包含它们的药物组合物用于治疗这些受体配体相关的病理状态。

背景技术

由于与许多(病理)生理学进程有关，5-HT_1A受体为神经生物学研究和药物研发的主要目标。已证实5-HT_1A配体对焦虑和抑郁有效。除在精神病领域治疗应用外，最近临床前研究表明5-HT_1A受体配体也具有显著的神经保护特性。

发现5-HT_1A配体可用于治疗多种疾病如焦虑症、抑郁症、精神分裂症、性功能障碍、由神经变性疾病如阿尔茨海默病引起的认知缺陷、恶心和呕吐、睡眠障碍、疼痛、肥胖症、疼痛、成瘾/戒断和治疗前列腺癌。最近有证据表明由于能够抑制谷氨酸释放5-HT_1A配体对其他疾病状态和状况中产生作用。5-HT_1A配体状况可用于治疗由谷氨酸神经递质系统机能障碍或谷氨酸异常释放引起的病症。

在中枢神经系统中谷氨酸为主要的神经递质并在神经成形术(neuroplasticity)中起重要作用。因此，谷氨酸的过度细胞外水平与急性神经变性疾病(如中风、暂时性缺血发作和脊柱/脑外伤)和慢性神经变性疾病(如癫痫、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、AIDS痴呆和视网膜疾病)的病理生理学均有关。抑制或减弱谷氨酸释放的化合物为用于治疗由中风、短暂性缺血、脑/脊柱外伤和胎儿缺氧导致的局部缺血的可能的神经保护剂。(Koroshetz，W.J.和Moskowitz，M.A.，Emerging Treatment for Stroke inHumans(人中风的紧急治疗).Trends in Pharmacol.Sci.1996，17，227-233)。

WO96/06846涉及式I的芳基哌嗪衍生物

其中X为-(CH₂)₃-或-(CH₂)₄)-；m＝0或1；n＝1-4；Ar＝1-萘基、7-苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-6-基、苯基或被烷基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、烷氧基或氨基取代的苯基。

J.Med.Chem.1996，39，4439、J.Med.Chem.2001，44，186和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1429涉及WO96/06846中所述一些化合物的计算机模拟和药理学特性。

以下所述本发明的化合物在结构上不同于WO96/06846中所述化合物，原因在于新的取代存在于哌嗪环的2位。这些结构的变化在WO96/06846或在Lopez-Rodriguez等，J.Med.Chem.1996，39，4439、J.Med.Chem.2001，44，186和Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1429中既无公开也无暗示。这些结构的变化产生了可用作5-HT_1A配体的化合物，所述化合物对含5-羟色胺能的5-HT_1A受体和选择性α₁肾上腺素能受体具有显著的亲和性。

发明概述

本发明的第一方面提供了式Ia的芳基哌嗪衍生物及其立体异构体、氮氧化物、晶形、水合物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物：

其中：

m为0-1的整数；

R₃和R₄为H或为与杂环连接在一起形成5-或6-元环的亚甲基；

n为1-4的整数；