[发明专利]糖原合酶激酶-3抑制剂

权利要求书

1.一种化合物，其包含带负电荷的磷酸根基团和至少一个含有 胍基部分的基团，它们之间通过间隔臂共价连接，该间隔臂具有一 定长度、结构和柔性，选择所述长度、结构和柔性以允许所述磷酸 根基团和GSK-3的催化结构域中第一个结合部位之间的至少一种 相互作用和所述含有胍基部分的基团和所述GSK-3的催化结构域 中第二个结合部位之间的至少一种相互作用，从而该化合物能够抑 制GSK-3的催化活性，所述化合物具有下式

其中所述磷酸根基团和所述含有胍基部分的基团连接于与它 们各自相连的苯环的任何位置。

2.权利要求1的化合物，其中抑制所述GSK-3的催化活性包 括减小底物对所述催化结构域的结合。

3.权利要求1的化合物，其中所述第一个结合部位包含选自由 精氨酸180、精氨酸96和赖氨酸205组成的组的至少一个氨基酸 残基。

4.权利要求1的化合物，其中所述第二个结合部位包含选自由 天冬氨酸181、谷氨酸97、天冬氨酸90、天冬氨酸181、谷氨酸 200、谷氨酰胺89、酪氨酸215和天冬酰胺95组成的组的至少一 个氨基酸残基。

5.权利要求1的化合物，其选自3-(4-(3-胍基苯基)-1，2，3-三唑 -1-基)苯甲基磷酸盐酸盐、4-(4-(4-胍基苯基)-1，2，3-三唑-1-基)苯甲 基磷酸盐酸盐、3-(4-(2-胍基苯基)-1，2，3-三唑-1-基)苯甲基磷酸盐酸 盐、3-(4-(4-胍基苯基)-1，2，3-三唑-1-基)苯甲基磷酸盐酸盐、4-(4-(3- 胍基苯基)-1，2，3-三唑-1-基)苯甲基磷酸盐酸盐和4-(4-(2-胍基苯 基)-1，2，3-三唑-1-基)苯甲基磷酸盐酸盐。

6.权利要求1的化合物，其是3-(4-(3-胍基苯基)-1，2，3-三唑-1- 基)苯甲基磷酸盐酸盐。

7.权利要求1的化合物，其是3-(4-(4-胍基苯基)-1，2，3-三唑-1- 基)苯甲基磷酸盐酸盐。

8.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-7中任一 项的化合物和可药用载体。

9.权利要求8的药物组合物，其包装在包装材料中，并且在所 述包装材料之上或者所述包装材料之中以印刷方式标识为用于治 疗与GSK-3活性有关的生物状况。

10.权利要求8的药物组合物，其还包含能够调节GSK-3活性 的至少一种额外的活性成分。

11.体外抑制GSK-3活性的方法，所述方法包括将表达GSK-3 的细胞与抑制有效量的权利要求1-7中任一项的化合物体外接触。

12.权利要求11的方法，其中所述活性是磷酸化活性和/或自磷 酸化活性。

13.权利要求11的方法，其还包括将所述细胞与至少一种额外 的活性成分接触，所述额外的活性成分能够调节GSK-3的活性。

14.体外加强胰岛素信号传递的方法，其包括将胰岛素响应细 胞与有效量的权利要求1-7中任一项的化合物体外接触。

15.权利要求14的方法，还包括将所述细胞与胰岛素接触。

16.权利要求1-7中任一项的化合物用于制备治疗选自以下生 物状况的药物的用途：肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、胰岛素依 赖型状况、情感障碍、神经变性疾病或者病症和精神病或病症。