[发明专利]包含ZD6474和抗雄激素剂的组合

说明书

本发明涉及在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用的方法，尤其是治疗癌症，特别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括给予ZD6474并联合雄激素剥夺；涉及含ZD6474和抗雄激素剂的药用组合物；涉及在通过治疗人或动物机体的治疗方法中使用的、含ZD6474和抗雄激素剂的联合产品；涉及含ZD6474和抗雄激素剂的药剂盒；涉及ZD6474和抗雄激素剂在制备药物中的应用，所述药物用于在任选用电离辐射治疗的温血动物如人中产生抗血管生成和/或降低血管渗透性作用。

正常的血管发生在包括胚胎发育、创伤愈合和女性生育功能的几个组成的多个过程中起重要作用。不合需要的或病理性血管发生与包括糖尿病性视网膜病、银屑病、癌症、类风湿关节炎、动脉粥样化、卡波济氏肉瘤和血管瘤的疾病状态相关联(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管渗透性的改变考虑在正常的和病理生理过程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer andMetastasis Reviews，12：303-324)。已经鉴定了具有体外促进内皮细胞生长活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于其受体表达的限制，VEGF的生长因子活性相比于FGFs而言，相对特异性地针对内皮细胞。近期的证据指出，VEGF是正常和病理性血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36：139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激因子。通过以抗体将VEGF阻隔(sequestration)而对VEGF作用的拮抗作用，导致肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTKs)在细胞跨细胞质膜的生化信息的传导中是重要的。这些跨膜分子特征性地由细胞外的配体结合域通过在细胞质膜中的片段连接细胞内酪氨酸激酶结构域组成。配体与受体结合产生对受体-关联的酪氨酸激酶活性的刺激，导致受体和细胞内其它分子的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化开启了导致多种细胞反应的信号级联。迄今为止，已鉴定由氨基酸同源序列定义的至少十九个不同的RTK亚家族。这些亚家族中之一目前由fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-1(也称为VEGFR-1)、含激酶插入域的受体，KDR(也称为VEGFR-2或Flk-1)和另一个fms-样酪氨酸激酶受体，Flt-4组成。这些亚家族中的与RTKs、Flt-1和KDR有关的两个已经显示与VEGF结合具有高亲和力(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙流的变化相关联。