[发明专利]水力空化结晶装备及方法

说明书

发明背景

本发明涉及利用水力空化作用使化合物结晶的设备及方法。可用于结晶的化合物包括药学化合物，化学物质、食物添加剂，以及工业上使用的任意化合物。

溶液结晶是化学、食品及药学领域中尤其是活性化合物或其中间体生产中使用的分离和纯化方法。结晶方法的目的包括产生符合所需纯度水平、晶体大小及晶体大小分布的产物。溶液结晶通常构建为批量处理过程或连续过程。批量结晶设备及操作相对简单，但在两批之间需要花大量的时间及财力。另外，由于在批量结晶过程中缺乏恒稳态，批量结晶存在质量控制的问题。连续结晶可在平衡态下参与单个结晶器或一系列结晶器的操作。但是，连续结晶通常用于大批量商品原料生成，因为连续结晶一般不能使质量得以充分保证以获得合适的晶体在需要晶体大小及晶体分布控制要求高的领域内使用。

生物利用度高、溶解时间短是药物终产品的理想特性或是经常需要的特性。然而高度过饱和状态下通常会直接结晶而形成高表面积的小颗粒，所得产物常因晶体结构形成差而导致纯度低、脆度高及稳定性降低。因为有机晶体格中的结合力所引起的非晶形现象比高度离子化无机固体频繁得多，过饱和原料的“油析”通常不会发生，而且这样的油经常会无结构的固化。

缓慢结晶是用于提高产品纯度及形成更稳定晶体结构的常用技术，但是这种方法降低了结晶器的产率并形成表面积低的大颗粒，随后需要高强度的碾磨。目前几乎所有的医药化合物均需要结晶后碾磨步骤来提高颗粒表面积从而改善其生物利用度。但是高能碾磨存在着弊端。碾磨可能导致产物损失、噪音及粉尘，以及高效药学化合物的非必要人员暴露。而且碾磨时晶体表面产生的力会使不稳定的化合物受到不利影响。总而言之，使用现有的结晶技术不经过高能碾磨无法优化实现高表面积、高化学纯度及高稳定性这三个最需要的终端产品目标。

标准的结晶过程涉及将要结晶的化合物过饱和溶液与适当的“抗溶剂”搅动的管道内接触.在搅动的管道内抗溶剂引发导致结晶形成的初级核化效应以及老化步骤中的晶体消化，初级核化效应有时需借助于晶种。可用各种搅拌器(如Rushton桨或推式折叶桨，Intermig公司)完成管道内的混合，该过程以分批分式完成。

使用现有用于直接小颗粒结晶的逆向添加技术时，在初始晶体形成时不可避免地会形成浓度梯度，因为在搅动管道内向抗溶剂加入料液时在晶体形成前两种流体不能充分的混合。初始晶体形成时浓度梯度的存在及其带来的异相流体环境阻碍了最佳晶体结构的形成并增加了杂质污染。如果采用慢结晶技术，虽然可以使流体在晶体形成前充分混合从而改善晶体结构及纯度，但所产生的晶体较大，需要碾磨以符合生物利用度的需求。

另一种标准结晶方法使需要结晶的原料的温度发生改变以使该溶液进入其过饱和点，但这是一个缓慢的过程而且会产生大晶体。同样，尽管这种方法消除了浓度梯度，但所得产物的大小、纯度及稳定性等晶体特征难以控制，在各批次产品间不一致。

另一种标准结晶方法使需要结晶的原料与合适的酸或碱在撑拌容器内接触。这会使过饱和溶液中的pH发生改变，从而引发初始的核化效应最终形成晶体。另外，结晶也可通过反应结晶完成。反应结晶时在过饱和溶液中加入反应剂，引发初始核化反应并最终形成晶体。与其他标准结晶方法一样反应结晶也受限于混合。

另一种结晶方法在结晶过程中利用射流来实现高强度微混合。高强度微混是公知的技术，涉及到依赖于混合的反应。美国专利No.5,314,456中描述了利用两股射流来获得均匀颗粒的方法。常规方法利用位于振动烧瓶内的两股液体射流来实现高强度微混。两股射流互相冲击时形成高度过饱和状态。高度超饱和的结果是在两种液体冲击处的小量混合容积内迅速发生结晶。由于新生成的晶体不断地在冲击位点核化，由此形成大量晶体。大量晶体形成的结果是尽管并非所有形成的晶体均较小，但晶体平均尺寸仍较小。

附图说明

下文描述及所附权利要求书和附图可以更好地理解本发明上述及其他特性、特点及优势，其中：

图1是本发明的结晶设备的流程图；

图2是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设备晶核形成区段200的纵切面；

图3是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设备晶核形成区段300的纵切面；

图4是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设备晶核形成区段400的纵切面；

图5是本发明一个实施方案中可用于图1所述设备的水力空化设备晶核形成区段500的纵切面；

图6是本发明一个实施方案中可用于图1所述、带中间区段602的结晶设备600的流程图；