[发明专利]对ER－α或－β不具有显著亲和性的某些苯基－萘基化合物在治疗多发性硬化症中保护神经元和少突胶质细胞的用途

说明书

发明领域

本发明涉及治疗多发性硬化症的方法。具体而言，本发明涉及使用式(I)化合物和结构与之相关的化合物、它们的异构体、外消旋物、对映异构体、它们的盐以及含有它们的药剂来保护多发性硬化症患者的神经元和/或少突胶质细胞。

发明背景

多发性硬化症(MS)是自身免疫性疾病，它导致中枢神经系统(CNS)髓磷脂损失、少突胶质细胞死亡以及轴突破坏，从而引起严重的功能缺陷。MS在女性中的发病率比男性高2至3倍(Duquette等人，1992.Can.J.Neurol.Sci.19：466-71.)，雌激素可在妊娠中三月和末三月降低疾病的严重程度(Confavreux等人，1998.N Eng J Med 339：285-291)，但据报道，出现过在分娩后MS临床症状加剧的情况(Evron等人，1984.Am.J.Reprod.Immunol.5：109-113；Mertin和Rumjanek，1985，J.Neurol Sci.68：15-24；Grossman，1989.J.Steroid Biochem.34：241-245；Confavreux等人，1998，N.Engl.J.Med.339：285-291)。采用雌三醇进行的治疗减小了钆增强的病灶损害以及磁共振成像(MRI)容积(Voskuhl和Palaszynski，2001，Neuroscientist.7(3)：258-270；Sicotte等人，2002，Ann Neurol.52：421-428)。此外，雌激素在啮齿动物EAE(实验性变态反应性脑脊髓炎)模型中引起免疫反应移位、临床症状改善以及髓磷脂形成增加(Curry和Heim，1966，Nature 81：1263-1272；Kim等人，1999，Neurology.52：1230-1238；Ito等人，2002，Clin Immunol.102(3)：275-282)。据报道，雌激素保护少突胶质细胞免受细胞毒性诱导的细胞死亡(Takao等人，2004.J.Neurochem.89：660-673)；并据报道，17β-雌二醇(E2)促进少突胶质细胞上多重的、相互关联过程的进行(Zhang等人，2004，J.Neurochem.89：674-684)。

越来越多的证据显示，在对变性疾病和通过增强细胞存活、轴突生长、再生反应、突触传递以及神经形成所造成的损伤的响应中，雌激素起了直接的保护作用。在中枢神经系统内，雌激素合成增加并且在损伤部位雌激素受体表达增强(Garcia-Segura等人，2001，Prog.in Neurobiol.63：29-60)；雌激素介导的细胞保护作用已在许多神经变性体外模型中被确定，包括β-淀粉状蛋白诱导的细胞毒性、兴奋性神经毒性以及氧化应激(Behl等人，1995，Biochem.Biophys.Res.Commun.216，473-482；Goodman等人，1996.J.Neurochem.66：1836-1844；Green等人，1997，J.Neurosci.17：511-515；Behl等人，1999.Trends Pharmacol.Sci.20：441-444)。最新的临床研究表明，雌激素替代疗法也可能降低风险，并延迟阿尔茨海默症和精神分裂症的发作和发展。(综述参见Garcia-Segura等人，2001，Prog.in Neurobiol.63：29-60)。能穿过血脑屏障的亲脂性激素E2维持了脑系统在下起作用(sub-serving)的觉醒、注意力、情绪以及认知能力(Lee和McEwan，2001.Annu.Rev.Pharmacol.&Toxicol.41：569-591)。此外，天然雌激素和合成的选择性雌激素受体调节剂(SERM)如他莫昔芬均减少缺血性中风造成的神经损伤，而E2或雷洛昔芬则保护神经元抵抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的毒性(Callier等人，2001，Synapse 41：131-138；Dhandapani和Brann，2003，Endocrine 21：59-66)。