[发明专利]通过氯化试剂的共－加入进行蔗糖－6－酯的氯化

说明书

技术领域

本发明涉及一种在氯化蔗糖，1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的合成工艺中氯化处理的方法和新型策略。

背景技术

由于需要与高选择性反应位点的竞争，在蔗糖分子的低选择性反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的工艺过程。通常，该目的是通过以下工艺方法来实现，该方法本质上包括：通过将糖分子的吡喃糖环中的最具反应性的一级6-羟基基团转变成芳香族的酯或脂肪族的酯或原酸酯来保护该一级羟基基团，然后在所需位置1’，6’和4氯化该已被保护的蔗糖得到目标产物的乙酰基衍生物，然后脱去乙酰基得到目标产物1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’-三氯半乳蔗糖(TGS)。

如Mufti等(1983)在美国专利no.4,380,476中公开的现有技术的生产方法的策略是基于通过一种可以在1’，4和6’位氯化的试剂来氯化蔗糖-6-乙酸酯以形成三氯化的衍生物。为了完成氯化，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到氯化试剂的溶液中。接着是在不同温度的程序控温加热。所使用的氯化试剂包括硫酰氯或Vilsmeier-Haack试剂(Vilsmeier试剂)。Vilsmeier试剂是N，N-二烷基-(氯代甲烷亚胺阳离子)的氯化物(N，N-dialkyl-(chloromethaniminium)chloride)，其通式为：

[XClC＝N⁺R₂]Cl^-

其中R代表烷基，典型地是甲基或乙基，X代表氢原子或甲基，Vilsmeier试剂是由无机酸氯化物与N，N-二烷基甲酰胺或N，N-二烷基乙酰胺反应制得，所述的无机酸氯化物包括五氯化磷、光气和氯化亚砜。在该两种氯化试剂中优选的是Vilsmeier试剂。氯化反应后，在反应混合物本身中进行酰化蔗糖的三氯衍生物的脱酰反应，然后通过各种方法从反应混合物中纯化该TGS，所述的各种方法包括基于选择性地提取入不与水混溶的溶剂或多种溶剂的方法。优选地，6-乙酰基-TGS全乙酰化形成三氯五乙酰基蔗糖酯(TGSPA)，然后可使用诸如乙酸乙酯或甲苯之类的溶剂将其从水溶液渐变体系(aqueous work-upsystem)中萃取出来，结晶和脱去乙酰基(原文de-esterified，此处根据上下文意译了)。

如上所述的氯化反应的实际工艺步骤包含了独立的制备Vilsmeier试剂的步骤，将蔗糖-6-乙酸酯的溶液加到该Vilsmeier试剂中。

Walkup等(1990)在美国专利no.4980463中主张用于氯化的反应物的加入顺序是非常重要的。他们指出Mufti等(1983)采用的用于氯化的反应物的加入顺序导致形成了大量的固体，这使得该反应的搅拌很难进行。在反应混合物中的这些固体还阻碍了在氯化过程中的热传递。他们发现通过反转反应物的顺序可以改善该工艺，也就是，在可控的反应条件下通过向蔗糖-6-乙酸酯的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中直接加入至少7摩尔当量的氯化试剂，例如光气，也就是通过反转加入顺序并该被直接加入的氯化试剂宁可在其转化为Vilsmeier试剂之后。Walkup等(1990)给出了使用光气、氯化亚砜和光气的亚胺阳离子氯化物(phosgene iminium chloride)作为氯化试剂，用于这种反转加入顺序的例子。然而，对于其它氯化试剂，包括五氯化磷、乙二酰氯，都没有给出用于这种反转加入顺序的例子；倒是给出了这些氯化试剂的相反的例子，而是是按照Mufti等(1998)的顺序将氯化试剂加入。在Mufti等(1983)中已经公开了Walkup等(1990)的其余方面，包括用于氯化和脱乙酰反应的反应条件。事实上，使用五氯化磷作为氯化试剂，本说明书的发明人一向认为通过Walkup等(1990)公开的加入方法比常规方法，即Mufti等(1983)公开的加入方法的收率要低。似乎是，由Walkup等(1990)公开的方法比常规方法的效益上的改进受限于使用光气、光气的亚胺阳离子氯化物和乙二酰氯作为氯化试剂。

Mufti等在美国专利No.4,380,476中公开了通过Vilsmeier Haack试剂还有硫酰氯来制备氯化的蔗糖-6-酯。同样地，Rathbone等在美国专利No.4,617,269中涉及这种氯化步骤的实验中进行了公开。