[发明专利][1,4]二氮杂庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物制剂

说明书

发明领域

本发明涉及[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物的固体制剂及其制备方法。在一些具体的实施方案中，本发明提供抗精神病药和抗肥胖症药(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐(化合物A·HCl)的新型制剂。

发明背景

大约有五百万人罹患精神分裂症。目前，对精神分裂症最常用的治疗方法是使用“非典型”抗精神病药，这类药物兼有多巴胺(D2)受体拮抗作用和5-羟色胺(5-HT_2A)受体拮抗作用。尽管有报道非典型抗精神病药在功效及副作用方面都优于典型抗精神病药，但是这些化合物并不能够治疗精神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1：377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.2：1-9，2000)。可有效治疗精神分裂症的情绪障碍或认知减退而不会增加体重的新型抗精神病药将是精神分裂症治疗的重大进步。

5-HT_2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新疗法。几个方面的证据都表明，激动5-HT_2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对5-HT_2C拮抗剂的研究表明，这些化合物提高多巴胺的突触水平，可以有效用于帕金森病动物模型(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37：265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 151：35-49，1998)。由于精神分裂症的阳性症状与多巴胺水平升高有关，具有与5-HT_2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT_2C激动剂和部分激动剂)应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT_2C激动剂降低前额皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 38：1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse 35：53-61，2000)，人们认为氯氮平等药物通过大脑区域介导关键性抗精神病作用。不同的是5-HT_2C激动剂不会降低纹状体中多巴胺水平，该大脑区域与锥体束外副作用密切相关。此外，最近的研究证实5-HT_2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的兴奋作用，而不会降低黑质的兴奋作用。相对于黑质纹状体通路，5-HT_2C激动剂于中脑边缘通路的不同作用表明，5-HT_2C激动剂将具有边缘选择性并且较少难以处理的典型抗精神病药伴有的锥体外副作用。

非典型抗精神病药对5-HT_2C受体具有高亲和力，用作5-HT_2C受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是非典型抗精神病药(例如氯氮平和奥氮平)难以处理的副作用，5-HT_2C拮抗作用被认为是体重增加的原因。相反，认为5-HT_2C受体的兴奋作用导致进食减少和体重减轻(Walsh等，Psychopharmacology 124：57-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10：385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET摘要，2000)。因此，5-HT_2C激动剂和部分激动剂不会出现目前非典型抗精神病药存在的难处理的体重增加。事实上，5-HT_2C激动剂和部分激动剂对于肥胖症治疗非常有用，肥胖症是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有II型糖尿病、心血管疾病、高血压、高脂血症、中风、骨关节炎、睡眠性呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、一些癌症、一些不育症和早死等疾病。

化合物(9aR，12aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]]喹啉盐酸盐(化合物A·HCl)：

化合物A·HCl