[发明专利]具有较低水平杂质的奥美沙坦酯

说明书

本申请要求受益于在2005年1月3日提交的美国临时系列专利申请60/640,232。

技术领域

本发明涉及具有较低水平杂质的奥美沙坦酯。

背景技术

奥美沙坦酯的化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(MerckIndex第13版)

奥美沙坦酯的化学结构为：

分子式为C₂₉H₃₀N₆O₆。

分子量为558.58。

奥美沙坦酯是一种在吸收期间可被水解的前药，并且它是选择性的AT₁亚型血管紧张素II受体拮抗剂。奥美沙坦酯在Yanagisawa等的美国专利5616599中已经公开了。所上市的BENICAR是用于治疗人类高血压的5毫克、20毫克和40毫克的膜包衣的片剂。

在下面对奥美沙坦酯(OLM-Mod)本身的合成进行了阐述(参见Annu.Rep.Sankyo Res.Lab 2003，55，1-91)：

但是这种合成途径产生了几种杂质。

需要一种制备具有较低水平的杂质奥美沙坦酯的方法。

附图简述

图1描述了三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)试样的典型的色谱图。

发明简述

一方面，本发明提供了一种制备通过HPLC方法确定含有小于约0.1％面积的下列一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法，所述杂质为OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物。所述方法包括下列步骤：获得三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)试样；在三苯甲基奥美沙坦酯试样中测定选自MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物中的一种或多种杂质的含量；选择其中所测量杂质中的一种或多种的含量小于约0.1％的三苯甲基奥美沙坦酯试样；从步骤c)中选择出来的三苯甲基奥美沙坦酯合成奥美沙坦酯。优选地，在原料中和/或终产品中这三种杂质中的每一种的含量均小于约0.1％。更优选地，这三种杂质的总含量小于约0.1％。

发明祥述

本发明提供了一种制备通过HPLC方法确定含有小于约0.1％面积的OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物中的一种或多种杂质的奥美沙坦酯的方法。

杂质OLM-Me为4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。

杂质OLM-Cl为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-氯甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。

杂质OLM-消去物为4-(1-甲基乙烯基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基-甲基]咪唑-5-羧酸5-氯甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯。

杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的化学结构为：

杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的前体可以在Grignard反应期间，在前面描述的合成途径中的反应步骤D形成。在下面对杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的前体的形成进行了阐述：

杂质OLM-Cl可以在反应步骤K期间形成，当偶联剂氯代-奥美沙坦酯(4-氯甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯)包含一些二氯奥美沙坦酯(4，5-二氯-二甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯)时：

杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物不具有已知的药学作用。在三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)阶段的杂质MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物未用于合成奥美沙坦酯。在下面对MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的结构进行了描述。

通过选择具有较低水平MTT-Me、MTT-Cl和MTT-消去物的三苯甲基奥美沙坦酯，人们可以使用所选择出来的MTT来合成具有低水平杂质OLM-Me、OLM-Cl和OLM-消去物的奥美沙坦酯。