[发明专利]具有保湿和抗皱纹性质的透明质酸级分

说明书

发明领域

本发明涉及包含透明质酸或其盐的保湿、化妆或抗皱纹产品，其中透明质酸或其盐的平均分子量范围是0.7-0.9MDa，还涉及包含这种产品的组合物，以及所述产品和组合物的用途，例如在皮肤或透皮施用(application)中的用途和用于化妆乳膏或洗液的用途，其中HA级分兼具保湿和抗皱纹的性质。

发明背景

体内最丰富的杂多糖是糖胺聚糖。糖胺聚糖是无分枝(unbranched)的糖类聚合物，由重复的二糖单元组成(仅硫酸角质素在糖的核心区域是分枝的)。二糖单元通常包含两种修饰糖——N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)或N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)——中的任一种作为第一糖单元。第二单元通常为糖醛酸，例如葡萄糖醛酸(GlcUA)或艾杜糖醛酸(iduronate)。

糖胺聚糖为带负电分子，具有伸展的构象，该构象在溶液中可提供高粘度。糖胺聚糖主要位于细胞表面上或细胞外基质中。糖胺聚糖还在溶液中具有较低的压缩性，因此是理想的生理润滑液，例如在关节。糖胺聚糖的刚性提供了细胞结构的完整性，并提供细胞之间的通路以供细胞迁移。生理上最重要的糖胺聚糖是透明质酸(hyaluronan)、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。大多数糖胺聚糖通过特定的寡糖结构共价结合于蛋白聚糖核心蛋白。透明质酸与特定的蛋白聚糖形成大的聚集物，但这是一个例外，因为游离糖链与蛋白多糖形成非共价复合物。

已经确认了透明质酸在体内的多种作用(参见，Laurent T.C.和Fraser J.R.E.，1992，FASEB J.6：2397-2404；及Toole B.P.，1991，“Proteoglycans andhyaluronan in morphogenesis and differentiation.”于Cell Biology of theExtracellular Matrix，pp.305-341，Hay E.D.编，Plenum，New York)。透明质酸存在于透明软骨、滑膜关节液和皮肤组织，真皮和表皮均有。透明质酸同样可能在许多生理机能中具有作用，例如粘附(adhesion)、发育、细胞运动、癌症、血管发生和伤口愈合。由于透明质酸独特的物理和生理特性，人们在眼科和关节手术中应用它，并正在评估其在其他医疗程序中的用途。

文献中使用术语“透明质酸”(hyaluronic acid)来意指具有不同分子量，由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺酸残基构成的酸性多糖，其天然存在于细胞表面，脊椎动物结缔组织的细胞外基质，关节的滑膜液，眼球内液，人类脐带组织和鸡冠中。

术语“透明质酸(hyaluronic acid)”事实上通常被用来描述包含交替的D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺酸残基、具有不同分子量的一整系列的多糖，或甚至其降解的级分，因此使用其复数术语“透明质酸(hyaluronic acids)”更加正确。然而，在该说明书中同样可使用单数术语；此外，将经常用缩写“HA”代替该集合性术语。

HA在生物体中起着重要作用，作为许多组织，例如皮肤、腱、肌肉和软骨的细胞的机械支撑，它是细胞间基质的主要组成部分。HA同样在生物过程中起着重要作用，例如组织的湿润和润滑。

HA可由上述天然组织中提取，但现今优选通过微生物学方法来制备它，以将转移传染物的潜在危险降至最低，并增加产品的均匀性、质量和可用性(WO 03/0175902，Novozymes)。

HA及其各种分子量的级分(fractions)和它们各自的盐已经用作药物，特别是在治疗关节病中，用作天然器官和组织的辅助物和/或替代物，特别是在眼科和美容手术中，并用作化妆制品中的作用剂。还开发了用于整形外科、风湿病和皮肤病的透明质酸产品。

HA还可作为用于卫生和手术用品的各种聚合物，例如聚氨酯、聚酯等的添加剂，具有使得这些材料具有生物相容性的作用。

在EP 0 161 887 B1中公开一种交联HA或其盐的制品，它是通过用多官能环氧化合物交联HA而制备的。在US 4,957,744中公开了HA与脂族醇所成的交联全酯或偏酯，以及这种偏酯与无机或有机碱形成的盐。

US 6673919 B2(Chisso Corp.公布日期06/01/2004)涉及一种通过O-乙酰化、烷氧基化、或交联由透明质酸或其盐构成的复合物和阳离子化合物溶液，来化学修饰透明质酸或其盐的方法。