[发明专利]增加脑血流量的方法

说明书

关于联邦政府赞助研究的声明

这项工作部分得到了国立卫生研究院授权号：NS44350的资助。因此，政府可享有本发明的某些权利。

技术领域

在本文中描述的本发明的主题涉及增加正在经受血流量减少的血管中脑血流量的方法。更特别地，本发明的主题涉及到通过给药Delta蛋白激酶C(δPKC)的抑制剂来增加血管中脑血流量的方法。

背景技术

当脑的血流被阻塞时，就会出现缺血性卒中。在美国，由于疾病比如卒中和心脏停搏引起的脑缺血和血再灌注损伤是残疾和死亡的主要原因。仅在美国(U.S)，每年出现超过700,000例卒中，并且，如在2001年，有4,800,000人正在经受卒中的后果。卒中的整体死亡率为约58％，约50％的这些患者死在医院(American Heart Association HeartDisease and Stroke Statistics，2004年更新)。

除了缺血性卒中，出血性卒中(包括脑内和蛛网膜下类型)占所有卒中事件的12％。与缺血性卒中不同，出血性卒中是由于血液从血管系统进入薄壁组织、蛛网膜下腔或硬膜下腔的损失引起的。与缺血性卒中相比，这种类型的卒中引起的死亡率更高(30天内的死亡率为37-38％)(American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics，2004年更新)。出血性卒中通常导致产生慢性延迟的脑血管收缩和血管痉挛。实际上，2/3的已经经受治疗的蛛网膜下出血的患者在出血之后的3到13天内遭受脑血管痉挛的痛苦。Suhardja，A.，Nature Clin.Prac.，Cardiovasc.Med.1(2)：110-116(2004)。这些脑血管功能的改变发生于较大直径的血管(例如基底动脉、大脑中动脉)中，也发生于较小直径的血管中，包括毛细管和小动脉。血管痉挛部分是由于在脉管系统周围建立了反应性血产物，包括氧合血红蛋白，其分离血管舒张剂一氧化氮。脑血流量自我调节的丧失，包括血管收缩和血管痉挛，导致增加了来自有限血流量的脑损伤，引起在损伤的周围区域脑损伤的恶化，且是失血性卒中患者的状况恶化的部分原因。

其它破坏脑血管自动调节的原因包括长期血压高或高血压。高血压影响了大约五分之一的美国人(4分之一的成年人)(American HeartAssociation Heart Disease and Stroke Statistics，，2004年更新)，其是脑卒中损伤和其它包括充血性心力衰竭的慢性疾病的一个重要危险因素。高血压与脑血流量减少有关(Rodriguez，G.等，Stroke 18(1)：13-20(1987))。因此，保持足够的脑灌注为在这些存在危险的患者中进行脑部保护很重要。对于在其它原发性原因的脑血管收缩和血管痉挛中保持脑灌注，控制脑部血流也是很重要的，所述其它原发性原因包括偏头痛、怀孕、Call-Fleming综合症和中枢神经系统的良性血管病(Singhal，A.B.Top.Stroke Rehabil.11(2)：1-6(2004))。

另外，脑血管疾病的费用是巨大的。在美国，直接健康支出和由于发病和死亡所引起的生产力损失总计约为$536亿。(American HeartAssociation Heart Disease and Stroke Statistics，2004年更新)。

尽管临床需求很大，目前用于脑缺血和再灌注损伤的治疗选择是受限的。用于卒中的唯一临床批准的药物，重组组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(rtPA)，仅在全国约1％到约2％的患者中使用，大部分是由于其窄的治疗窗和高危险特征，包括增加了脑出血和死亡的危险。

在设计用于缺血性卒中的药物或治疗时，期望设计一种可多次给药而不引起患者脱敏的药物或治疗。当给药所述药物而没有治疗效果或治疗效果降低时，会出现患者对药物的脱敏，其为给药所述药物的次数的函数。对某些药物会出现该现象，包括例如用于治疗心肌缺血的硝酸甘油。

因此，存在用于提高脑血管中血流量的药物和治疗方法的需要。进一步，存在不会引起患者脱敏并从而可根据需要长期给药这种药物和治疗方法的需要。本发明解决了这些需求。

发明内容