[发明专利]提纯(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法

说明书

本发明涉及提纯(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法。

现有技术

(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是用于制备药物的重要中间体，所述药物特别是是一种来自EliLilly&Co，USA的药物活性化合物。

已经公开了(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备方法。一种在DE 103 48 479A1中详细描述的常见制备方法包括使噻吩与3-氯丙酰氯在AlCl3的存在下反应，随后将酮基对映异构选择性地还原成羟基，并直接胺化，得到(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇随后通过重结晶提纯，优选从甲基叔丁基醚中重结晶。

(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备也描述在WO2004/031168中。在这种情况下，(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇也通过从甲基叔丁基醚中结晶来提纯。

(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制备也描述在WO2004/005307中。在这种情况下，(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇也通过从甲基叔丁基醚中结晶来提纯。

上述提纯(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法的特征在于显著的产率损失。

发明目的

本发明的目的是提供一种提纯(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法，该方法能同时以高的化学和对映异构纯度以及高产率提供有价值的产品，并也应该能以可接受的成本在工业规模上实施。

本发明的详细描述

我们发现该目的通过一种提纯(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法实现，其中将包含25-99重量％(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应混合物进行蒸馏。

术语“反应混合物”表示以下含义：该反应混合物可以是从用于制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应衍生得到的未纯化的混合物，即例如由甲基胺和(1S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇组成的反应混合物。但是，根据制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应路线，该反应混合物可以是由其它共反应物组成的混合物。但是，术语“反应混合物”也包括(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的提纯或部分提纯的反应产物。(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇在一种或多种溶剂中的溶液也被理解为属于“包含(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应混合物”。

如上所述，一种制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的路线详细公开在DE 103 48 479A1中，将其中关于制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的内容明确引入这里供参考。

但是，本发明的方法也可以非常成功地用于以其它方式制备的(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，例如在WO 2004/031168和WO2004/005307中所述的方式，其中的公开内容也明确引入这里供参考。也可以考虑制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的其它路线，例如通过酶催方式将酮基对映选择性地还原成羟基，或将DE 103 48 479中所述的顺序反转，即直接将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮胺化，随后还原得到(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。本发明的方法适用于所有这些制备方法以及其它在这里没有具体提到的制备(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的方法。

反应混合物通常包含25-99重量％、优选40-98重量％、特别优选超过50重量％的有价值产物(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。

如果(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇以小于25重量％的量存在于反应混合物中，则通常建议在蒸馏之前进行浓缩步骤，例如通过除去溶剂或通过萃取来浓缩(1S)-3-甲基氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。

蒸馏可以按照本领域技术人员公知的许多方式进行，例如描述在化学技术手册如Ullmann或Winnacker-Küchler中。

本发明方法的特别优选的形式是所谓的短路蒸馏或分子蒸馏，其中使用在蒸发和冷凝空间之间尽可能短和直线形的的路径进行蒸馏。

商业上可得的分子蒸馏设备(例如以专业级别销售)也是特别合适的。