[发明专利]硅烷化硅胶色谱纯化6-乙酰基-4,1',6'三氯半乳蔗糖和4,1',6'三氯半乳蔗糖的改良方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于合成氯化蔗糖，1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷的方法和新型策略。

背景技术

由于需要与高反应位点竞争，在蔗糖分子的选择性低反应位点进行氯化，因此氯化蔗糖的制备是一个复杂的过程。该目的通常是通过以下过程实现，该过程基本上包括：通过使用例如烷基酐/芳基酐，酸性氯化物，原酸酯等的各种保护剂保护糖分子的吡喃糖环中的羟基基团，然后在所需位置(1’-6’和4)氯化该已被保护的蔗糖而得到产物的酰基酯或芳基酯衍生物，然后将其脱去酯基得到目标产物1’-6’-二氯-1’-6’-二脱氧-β-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷，即，4，1’，6’三氯半乳蔗糖(TGS)。

现有技术中生产TGS的方法的策略基于以下：通过Vilsmeier-Haack试剂使蔗糖-6-乙酸酯氯化，以形成6-乙酰基-TGS。氯化反应后，在反应混合物本身中进行6-乙酰基-TGS的脱乙酰化形成TGS。然后用各种基于选择性提取入不与水混溶的溶剂或多种溶剂中的方法，从反应混合物中纯化TGS。最后，用包括硅胶柱色谱在内的多种方法纯化所获得的产物。

现有技术中熟知，使用吸附剂是极性而解吸剂是非极性的“正相”柱色谱，进行含有TGS、6-乙酰基-TGS和工业生产液流(process stream)的反应混合物的液相分离，所述工业生产液流包括从通过氯化路线生产TGS的方法中得到的反应混合物。

Mufti等(1983)在美国专利No.4380476中描述了通过硅胶柱色谱以及包括聚苯乙烯树脂在内的离子交换树脂色谱从反应混合物中分离蔗糖-6-酰化产物(acylate)的方法，其公开了“如上面在本发明方法中通常的定义所述，可以在氯化前或氯化后完成从其它酰化产物中分离所需6-酰化产物。最优选地，在步骤(b)中分离从步骤(a)获得的酰化产物初始混合物，以得到由所需的6-酰化产物组成的或者富含所需6-酰化产物的馏分。该分离可以通过例如硅胶色谱的色谱完成。然而，本发明的一个优选特征是通过离子交换树脂色谱完成步骤(b)中的分离。可以使用任何适宜的离子交换树脂，并且有许多文献记载在这些树脂上分离糖的技术。聚苯乙烯磺酸阳离子交换树脂尤其适合，......Dow化学公司”。

在同一专利中，Mufti等(1983)进一步说明“或者，根据本发明的全部过程的成功完成部分依赖于TGS自身可以从所获得的氯化蔗糖衍生物的脱酰基混合物中不是特别困难地被分离这一事实。我们已经发现例如硅胶色谱的色谱可以相对简单地分离TGS。例如，使用一系列极性增强的洗脱剂对脱去酰基的混合物洗脱，首先移除弱极性的副产物，然后移除TGS，而极性更强的化合物仍旧结合。氯仿和丙酮的混合物是尤其适宜的：2∶1的混合物，然后是1∶1的混合物，在分离1∶1洗脱液中的TGS时是有效的。我们优选在脱酰基后进行色谱，但是TGS的6-酰化产物也可以用色谱分离。”在该现有技术中所描述的洗脱图与本发明中所述的洗脱图正好相反，本发明涉及硅烷化硅胶反相色谱，其中，首先洗脱极性最强的杂质，然后是TGS，极性较弱的杂质仍旧结合。

Mufti等(1983)在实施例1中进一步描述“将混合物浓缩并从硅胶柱(Merk Kieselgel 60 70-230 mesh ASTM，大约75g)上洗脱，开始时使用(氯仿∶丙酮；2∶1)，然后使用(氯仿∶丙酮；1∶1)作为洗脱剂，从起始蔗糖中得到总收率约为15％的TGS。”，在实施例3中描述“在混合物脱酯化后，通过硅胶色谱(如前)分离TGS。”

Rathbone等(1989)在专利No.4,826,962中也已提及色谱方法在直接分离三氯蔗糖上的应用，在说明书中指出“可以通过任何简便的步骤分离三氯蔗糖产物，例如通过蒸发并提取入有机溶剂中，通过色谱技术，或者通过从含水或不含水系统中选择性结晶。”，在实施例4中指出“通过色谱分离该产物，并且除了三氯蔗糖，还检测到6-氯化半乳糖和TCR的存在。”