[发明专利]对FcRn的结合被改变的Fc变体

说明书

本申请依照35 U.S.C.119(e)要求2004年11月12日提交的USSN，60/627,763；2005年1月11日提交的USSN，60/642,886；2005年2月2日提交的USSN 60/649,508；2005年3月15日提交的USSN 60/662,468；2005年4月6日提交的USSN 60/669,311；2005年5月16日提交的USSN60/681,607；2005年6月13日提交的USSN 60/690,200；2005年7月15日提交的USSN 60/696,609；2005年7月27日提交的USSN 60/703,018；和2005年10月12日提交的USSN 60/726,453的优先权，在此将他们全部引入作为参考。

发明领域

本申请涉及优化的IgG免疫球蛋白变体，产生他们的加工方法以及他们的应用，特别是用于治疗目的。

发明背景

抗体是结合特异性抗原的免疫蛋白。在包括人和小白鼠的大多数哺乳动物中，可以从配对的重多肽链和轻多肽链构建抗体。每条链都由独立的免疫球蛋白(Ig)域组成，因此统称术语免疫球蛋白被用来描述这种蛋白。每条链由称为可变区和恒定区的两个不同的区组成。轻链和重链可变区显示出抗体之间显著的序列多样性，他们负责结合靶抗原。恒定区显示出较低的序列多样性，而且他们负责结合许多天然蛋白以引起重要的生化事件。人类有五种不同类别的抗体，包括IgA(包括亚类IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(包括亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)和IgM。虽然这些抗体的V区可以存在细微的差异，但他们之间的区别特征在他们的恒定区。图1显示了在这里作为描述免疫球蛋白一般结构特点的实例的IgG1抗体。IgG抗体是由两条重链和两条轻链组成的四聚体蛋白。IgG重链由从N-到C-末端依次为VH-CH1-CH2-CH3的四个免疫球蛋白域组成，VH-CH1-CH2-CH3分别被称为重链可变域、重链恒定域1、重链恒定域2和重链恒定域3(也称为VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3，分别指重链可变域、恒定γ1域、恒定γ2域和恒定γ3域)。IgG轻链由从N-到C-末端依次为VL-CL的两个免疫球蛋白域组成，VL-CL分别被称为轻链可变域和轻链恒定域。

抗体的可变区包含该分子的抗原结合决定簇，因此它决定了抗体对靶抗原的特异性。可变区的序列与来自同一类别的其他抗体的序列差异最大，可变区也因此得名。序列差异性大部分发生在互补决定区(CDRs)。总共有6个CDRs，重链和轻链各三个，被命名为VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2和VL CDR3。CDRs外的可变区被称为骨架(FR)区。虽然FR区的变化不如CDRs大，但不同抗体之间的FR区也会出现序列差异。总的说来，抗体的这些特征性结构提供了稳定的支架(FR区)，免疫系统基于该支架能探索实质性的抗原结合多样性(CDRs)以获得针对较宽抗原系列的特异性。可以获取来自不同生物体的多种可变区片段的大量高分辨率结构，其中一些可变区片段是非结合的，一些与抗原形成了复合物。已经能很好地表征抗体可变区的序列和结构特点(Morea et al.，1997，BiophysChem 68：9-16；Morea et al.，2000，Methods 20：267-279，全部引入作为参考)、抗体的保守特征已经使大家能开发大量的抗体工程技术(Maynard et al.，2000，Annu Rev Biomed Eng 2：339-376，全部引入作为参考)。例如：将来自一种抗体，例如鼠抗体的CDRs嫁接到另一种抗体，例如人抗体的框架区上是可的。在本领域被称为″人源化″的这一过程能从非人类抗体产生免疫原性较低的抗体治疗剂。当不存在抗体其他区时，包含可变区的片段可以存在，包括，例如包含VH-Cγ1和VH-CL的抗原结合片段(Fab)、包含VH和VL的可变区片段(Fv)、在同一条链中包含连接在一起的VH和VL的单链可变区片段(scFv)，以及多种其他可变区片段。