[发明专利]血栓的形成和/或稳定化的预防

说明书

在最一般的方面，本发明的主题是三维动脉或静脉血栓的形成和/或稳定化的预防。

具体地，本发明涉及至少一种抗体和/或一种抑制剂用于抑制凝血因子XII活性和防止血栓的形成和/或稳定化和血栓生长的用途。本发明还涉及药物制剂以及凝血因子XII作为抗血栓形成的靶标的用途。

血管壁损伤引发血小板的突然粘着和聚集，接着是血浆凝固系统的激活和含有血纤蛋白的血栓的形成，血栓使损伤部位闭塞。这些事件对于限制创伤后失血是关键的，但是也可以闭塞患病的血管，导致重要器官的局部缺血和梗死。以瀑布或级联的方式，血液凝固通过一系列反应进行，所述反应涉及通过有限蛋白水解来激活酶原，最终爆发式地产生凝血酶，其将血浆血纤蛋白原转化成血纤蛋白并有效地激活血小板。反过来，粘着胶原或血纤蛋白的血小板又通过在它们的外表面暴露促凝血的磷脂酰丝氨酸(PS)(其扩大凝血蛋白酶复合体的装配和活化)以及通过血小板受体和凝血因子之间的直接相互作用以几个数量级的程度促进凝血酶产生。

存在两种凝血的会聚途径，它们通过血管系统的外源性(血管壁)或者内源性(血源性的)组分引发。“外源性”途径由血浆凝血因子VII(FVII)和膜内在蛋白质组织因子(TF)的复合体启动，TF是在血管的腔表面不存在但是在内皮下层强烈表达的必需的凝血辅因子。在循环微泡中表达的TF也可以通过维持在活化的血小板的表面上的凝血酶产生而促进血栓扩大。

当凝血因子XII(FXII，Hageman因子)在涉及高分子量激肽原和血浆激肽释放酶的反应中接触带负电荷的表面时，启动了“内源性”或接触活化途径。FXII可以被内皮下基质的大分子组分例如糖胺聚糖和胶原、硫苷脂、核苷酸和其他可溶的聚阴离子或者非生理材料例如玻璃或聚合物活化。最有效的接触活化剂之一是高岭土，并且该反应物作为主要临床凝固试验((活化的)部分促凝血酶原激酶时间(PTT，aPTT))的机理基础。在由血小板所扩大的反应中，活化的FXII然后激活FXI，反过来，FXIa又激活凝血因子IX。尽管它高效诱导体外血液凝固，但是FXII引发的内源性凝血途径的(病理)生理重要性受到如下事实的质疑：FXII以及高分子量激肽原和血浆激肽释放酶的遗传缺陷与出血并发症无关。观察到缺少外源性途径组分如TF、FVII或凝血因子IX的人和小鼠患有严重的出血，与该观察一起导致了当前的假说：血纤蛋白形成在体内仅由外源性级联启动(Mackman，N.(2004).Role of tissue factor in hemostasis，thrombosis，and vasculardevelopment.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24，1015-1022)。

像所有生理机制一样，凝血级联可以变得不适当地被激活，并导致在血管内形成止血塞。从而，血管可以变成被闭塞，并且血液向远端器官的供应受到限制。该过程已知为血栓栓塞并且与高死亡率相关。此外，由于凝血级联的活化和假体表面的包被(这通常损害了它的功能)，与血液接触的假体装置的使用受到严重限制。此类假体装置的实例是血液透析器、心肺分流回路、血管支架和留置导管。对于使用此类装置的情况，用抗凝剂如肝素来防止血纤蛋白沉积在表面上。然而，一些患者不耐受肝素，其可以导致肝素诱导的血小板减少症(HIT)，导致血小板聚集和威胁生命的血栓形成。此外，临床中使用的所有抗凝剂的内在风险也与严重出血的风险增加有关。因此，存在对新型抗凝剂的需要，所述抗凝剂不与这样的并发症有关，并且可以用于受影响的患者或者作为预防血栓形成的优异的治疗概念而没有增加的出血倾向。