[发明专利]包含低结晶度纤维素的药物制剂

说明书

技术领域

本发明的技术领域涉及低结晶度纤维素(LCC)材料及其在生产干燥药物组合物，尤其是包含易受潮药物的片剂中的应用。

背景技术

微晶纤维素(MCC)是可市购的并通常在制药工业中用作片剂赋型剂(例如，来自FMC，Ireland的Avicel PH102)。粉末状纤维素(PC)等级(例如Solca-Floc，Edward Mendell Co.Inc.，USA5 or Elcema，Degussa Ltd.，UK)也被用于片剂制备中。MCC和PC都是阿尔法-纤维素产品，但各自的制备方法不同：MCC是通过矿物质酸性物的酸性水解来制备，而PC是通过机械粉碎来制备。具体参见EuropeanPharmacopoiea，第5版，2005，Council of Europe，Strasbourg.1228-1235页。致力于改善多种包含MCC的药物组合物的物理和功能性质的工作已经相当多，并且有大量研究改性纤维素材料的发表刊物集中关注如纤维素吸湿等温线、纤维素结晶度、表面面积和空隙容量这样的参数。在多组分的药物体系中，考虑到周围环境和组合物中其它成分的相互作用，这些参数可极大地影响药物的物化稳定性。

许多药物，例如乙酰水杨酸(ASA)和青霉素，仅举数例，接触湿气会产生变化。对于药物在高温和多种湿度值下由湿气引导的降解过程，提高稳定性的研究成为药物制剂设计和试验的例行程序中重要的一部分。

为了确保产品质量，易受潮药物通常与能够将不期望的降解最小化的赋型剂一起制剂。这通常通过下面的一种方法达成：

I)：运用不吸湿性的赋型剂：

避免药物体系中不期望的吸湿最显而易见的方法就是将易受潮药物与不吸湿的赋型剂一起制剂。然而，赋型剂的选择应当不损害其它重要药物性质，例如片剂的形成能力等。乳糖一水化物就是这种材料的一个例子，被用作许多片剂组合物的稀释剂。尽管用这种糖进行制剂的易水解药物仅能观察到少量甚至没有分解，对片剂制备方法而言，乳糖一水化物远不是一种最佳的组分。乳糖的致密性低于MCC的致密性，MCC在口服时是惰性且无害的，而乳糖可能存在调节性问题和伦理问题。这样的问题包括，例如，乳糖不耐受、乳糖成为潜在的牛海绵状脑(BSE)病毒携带体、乳糖成为非素食乳制品等。

Ii)运用超干燥(extra-dried)赋型剂：

另一种避免易受潮药物水解的常用方法是通过将药物与超干燥品级的赋型剂一起制剂以减少给药载体的整体水分含量。低水分品级的微晶纤维素(如Avicel PH112包含1.5％，wt./wt的水分含量)常用于该目的。然而，该方法存在一个问题，即超干燥品级的赋型剂是吸湿的，因此当暴露在周围环境的湿气中时，制剂的水分含量迅速增加并破坏产品的稳定性。

已经对不同来源和不同结晶度的纤维素粉的水吸附模式进行了研究。在例如Mihranyan等(2004)″Moisture sorption by cellulosepowders of varying crystallinity″，Int.J.Pharm.，269(2)，433-442中得到结论：在相对湿度在75％以下，水分含量的增加伴随结晶指数的减少。

在文献中描述了数种用以减少纤维素的结晶指数的方法，通常通过在酸-例如盐酸和/或硫酸或通常的磷酸-存在下解聚而实现。美国专利US5417984公开了这样的基于磷酸的制备低结晶度纤维素的方法，适于用作直接受压的赋型剂(例如粘合剂、崩解剂和/或稀释剂)。在控制时间内将纤维素与酸反应，然后分离并转化为所需形式。所得的低结晶度产品因其与水的相互作用而成为片剂中最佳的崩解剂。酸解聚的低结晶度纤维素被推荐用于生产片剂，包含，例如醋氨酚(极微量溶解于冷水)和灰黄霉素(几乎不溶于水)。

具有降低结晶度的基于纤维素的产品还可通过碱化浓度的氢氧化物处理进行制备，如Kumar等，(2002)″Preparation，characterization，and tabletting properties of a new cellulose-based pharmaceutical aid″，Int.J.Pharm.，235，129-140中所描述。Kumar等得到结论，该产品(UICEL)与Avicel PH-102比较不仅可作为粘合剂，还可用作高效崩解剂。