[发明专利]用于治疗蛋白聚集疾病的含鲨肌醇衍生物的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明总体上涉及鲨肌醇化合物和组合物、该组合物的方法和用途，特别是治疗以异常蛋白折叠和/或聚集、或淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留为特征的病症的方法。

发明背景

多条证据表明，淀粉样蛋白β-肽(Aβ)神经毒性寡聚/前原纤维聚集体的蓄积，是Alzheimer病(AD)发病机理中的核心事件[1，2]。引导人们试图通过阻断Aβ的产生(用β-或γ-分泌酶抑制剂)，加速其消除，或防止其聚集和毒性，来开发新疗法。抗Aβ疗法来治疗AD的潜在用途，已从疫苗的临床试验中得到了试验性的支持，表明一小组的AD患者在临床上和神经病理学上得到改善[3，4]。但是，抗-Aβ疫苗还在一些患者中诱导出T细胞介导的脑-脊髓膜炎，使得这种疫苗不适于广泛的临床应用[5]。不仅如此，Aβ疫苗在一些小鼠模型中显示出能够通过抗体介导的对Aβ原纤维形成和毒性的抑制起作用[6，8]。因此，希望能够鉴别出小分子Aβ抑制剂，从而避免免疫疗法的潜在风险。

发明概述

本发明提供了组合物，特别是药用组合物，其中包含的鲨肌醇化合物能在本文所述病症和/或疾病的治疗中提供有益的效果，特别是蛋白折叠和/或聚集，和/或淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留方面的病症。在一个方面，本发明提供了药用组合物，其中包含一种或多种鲨肌醇化合物，其提供有益的效果，特别是治疗后还有持续的有益效果。本发明组合物能够提供的有益的效果包括提高疗效，特别是持续的疗效。

本发明同时提供了药用组合物，目的是用来给予患者以提供有益效果，特别是持续的有益效果，该组合物包含鲨肌醇化合物，特别是纯鲨肌醇化合物，尤其是基本纯的鲨肌醇化合物，任选包含一种或多种药学可接受载体、赋形剂或溶媒。

本发明同时提供了用于治疗疾病和/或病症的药用组合物，该组合物包含治疗有效量的鲨肌醇化合物，以在药学可接受载体、赋形剂或溶媒中提供持续的有益效果。

一方面，提供了含鲨肌醇的药用组合物，该组合物适于给予患者以提供持续的有益效果来治疗疾病和/或病症。在一个实施方案中，组合物以一定的形式给予患者，从而抑制、减轻或逆转患者的Aβ原纤维装配或聚集、Aβ毒性、异常蛋白折叠、聚集、淀粉样蛋白形成、沉积、蓄积或存留，和/或加速预先形成的原纤维解聚。具体而言，该组合物的形式能够破坏聚集的Aβ或Aβ寡聚体；提高或恢复长时程增强；保持突触的功能；抑制、降低或逆转Aβ诱导的进行性认知衰退和脑淀粉样蛋白斑病变；改善认知；延长生命；减少脑Aβ的蓄积；减少脑淀粉样蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性Aβ寡聚体；降低神经胶质活性；消炎；和/或延缓认知衰退，特别是能够在治疗结束后持续一段时间。

本发明涉及包含鲨肌醇化合物的组合物，该组合物提供了有益的效果，特别是持续的有益效果，用于治疗疾病和/或病症，特别是以淀粉样蛋白沉积为特征的疾病和/或病症，尤其是阿尔茨海默病。

另一方面，本发明描绘了包含鲨肌醇化合物的组合物的特征，一定剂量的含鲨肌醇化合物能有效破坏聚集的Aβ或Aβ寡聚体；提高或恢复长时程增强；保持突触的功能；抑制、降低或逆转Aβ诱导的进行性认知衰退和脑淀粉样蛋白斑病变；改善认知；延长生命；减少脑Aβ的蓄积；减少脑淀粉样蛋白斑的沉积；减少脑内可溶性Aβ寡聚体；降低神经胶质活性；消炎；和/或延缓认知衰退，特别是在给药后还能持续一段时间。该组合物可以在药学可接受载体、赋形剂或溶媒中。

本发明还提供了制备包含一种或多种鲨肌醇化合物的稳定组合物的方法，该组合物能够提供有益的效果，优选治疗后持续的有益效果。本发明还提供了制备包含一种或多种纯的，特别是基本纯的鲨肌醇化合物的稳定组合物的方法，该组合物能够提供有益的效果，优选治疗后持续的有益效果。组合物制备完成后，可以将其置于合适的容器中，并标示适应症。为了本发明组合物的给药，这类标签应标出用法、用量和给药频率。

用于本发明的鲨肌醇化合物可以是前药形式，可在体内转化为活性化合物。举例而言，前药包含可裂解基团，给予受试者后裂解基团发生裂解，提供活性(如治疗活性)化合物，或中间体化合物，然后产生活性化合物。可裂解基团可以是酶法或非酶法去除的酯。    

用于本发明的鲨肌醇化合物可任选包含与化合物相互作用的载体。载体可包括聚合物、碳酸酯或肽，或其组合。该载体可被例如一个或多个烷基、卤素、巯基、羟基或氨基取代。