[发明专利]取代苯并唑类化合物的制剂

说明书

发明范围

本发明涉及含ERβ-选择性配体的固体制剂，所述配体含有苯并唑(或苯并噻唑或苯并咪唑)，和所述制剂的制备方法，更详细地讲是含ERβ-选择性配体ERB-041的制剂的新制剂和制备方法。

发明背景

本发明涉及取代的苯并唑(和苯并噻唑和苯并二唑)制剂，所述制剂用作雌激素药。

已经很好地证明了雌激素在哺乳动物组织中的多效性，现在充分认识到雌激素影响许多器官系统[Mendelsohn和Karas，New EnglandJournal of Medicine 340：1801-1811(1999)，Epperson等，PsychosomaticMedicine 61：676-697(1999)，Crandall，Journal of Women′s Health&Gender Based Medicine 8：1155-1166(1999)，Monk和Brodaty，Dementia&Geriatric Cognitive Disorders 11：1-10(2000)，Hum和Macrae，Journal of Cerebral Blood Flow&Metabolism 20：631-652(2000)，Calvin，Maturitas 34：195-210(2000)，Finking等，Zeitschrift furKardiologie 89：442-453(2000)，Brincat，Maturitas 35：107-117(2000)，Al-Azzawi，Postgraduate Medical Journal 77：292-304(2001)]。雌激素可按几种方式对组织产生作用，最典型的作用机理是它们与雌激素受体相互作用，导致基因转录的改变。雌激素受体是配体-激活的转录因子，属于核激素受体超家族。该家族的其它成员包括孕酮受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。在结合配体时，这些受体二聚化，并通过与DNA上的特定序列(称为反应元件)直接结合，或者通过与其它转录因子(例如AP1)相互作用(所述转录因子又与特定DNA序列直接结合)，可激活基因转录[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall等，Journal of BiologicalChemtstry 276：36869-36872(2001)，McDonnell，Principles of MolecularRegulation 351-361(2000)]。一类″共调节″蛋白也可与配体-结合的受体相互作用，进一步调节它的转录活性[McKenna等，EndocrineReviews 20：321-344(1999)]。也已经表明：雌激素受体可按配体-依赖性和配体-非依赖性方式，抑制NFκB介导的转录[Quaedackers等，Endocrinology 142：1156-1166(2001)，Bhat等，Journal of SteroidBiochemistry&Molecular Biology 67：233-240(1998)，Pelzer等，Biochemical&Biophysical Research Communications 286：1153-7(2001)]。

通过磷酸化也可激活雌激素受体。该磷酸化由生长因子如EGF介导，在不存在配体的情况下引起基因转录的改变[Moggs和Orphanides，EMBO Reports 2：775-781(2001)，Hall等，Journal ofBiological Chemistry 276：36869-36872(2001)]。

雌激素可影响细胞的不典型的方法是通过所谓的膜受体。这种受体的存在是有争论的，但已充分地证明雌激素可引起细胞的非常快的非基因组反应。虽然没有确定分离出负责转导这些效应的分子实体，但有证据支持：所述分子实体至少与核形式的雌激素受体相关[Levin，Journal of Applied Physiology 91：1860-1867(2001)，Levin，Trends in Endocrinology&Metabolism 10：374-377(1999)]。