[发明专利]氢氧化季铵的制备及其用于制备季铵盐的用途

说明书

发明领域

本发明涉及氢氧化季铵的制备方法，特别是氢氧化N-{2-[(2，6-二甲基苯基)一氨基]-2-氧乙基}-N，N-二乙基-苯甲铵(即氢氧化地那铵)，及其用于制备季铵盐，特别是苯甲酸地那铵或脂肪酸衍生物地那铵的用途。

发明背景

季铵盐化合物，特别是苯甲酸地那铵或辣椒素地那铵(denatonium capsaicinate)具有较强的苦味和/或辛辣味，刺激性风味，并且正是由于上述原因可以被当作厌恶剂(aversive agent)、杀虫剂、防污剂和校味剂。这些化合物经常被掺入组合物或涂料中以阻止人类摄入或将哺乳动物、爬行动物、鱼或鸟类从涂覆了此化合物的物品上驱走，而且也可以用作酒精或动物油脂的变性剂，或在食品中用作苦味剂。

现有技术已知，制备苯甲酸地那铵或相关的季铵盐是以地那铵卤化物为起始原料。例如：GB955,309介绍了一种用氯化地那铵制备苯甲酸季铵盐的合成途径，其中首先通过利多卡因与氯甲苯在有机溶剂中反应生成氯化地那铵，然后氯化地那铵与酒精苛性碱或氢氧化物形式的离子交换树脂接触生成氢氧化地那铵。该中间产品用苯甲酸和甲醇转化为苯甲酸地那铵或相关盐类。

从GB955,309可以了解到，如苯甲酸地那铵或辣椒素地那铵的地那铵季铵盐的质量很大程度上由起始物质，如地那铵卤化物的纯度决定。为了得到符合美国药典(USP)标准的季铵盐，在将地那铵卤化物转化为易吸湿且不稳定的氢氧化地那铵中间体之前，地那铵卤化物首先要进行分离和纯化步骤，所述的分离和纯化步骤包括在有机环境下的真空蒸馏和离心或结晶。在GB955,309中提到氢氧化季铵最好在制备它的有机溶剂中使用以生成最终的目标化合物季铵盐化合物。

因为已知地那铵卤化物是极端苦涩且易高度污染的化合物，在操作时涉及这些化合物的每一个工作步骤都需要非常小心以避免接触。这就是将这样一种化合物从其溶剂环境中分离出来的特别情况。

因此，本发明的目的就是提供一种季铵盐的制备方法，特别是苯甲酸地那铵或相关盐类，尤其是苯甲酸地那铵，其中由本方法制备的纯季铵盐符合所制定的国际标准，其中该制备方法没有任何多余的分离步骤，其中整个制备方法中的溶剂条件没有显著的变化且与该方法中使用的苦味化合物的任何可能接触最小化。

发明描述

因此本发明涉及氢氧化季铵R⁺OH^-的制备方法，其中R⁺具有以下结构式：

其中R₁和R₂分别独立代表含有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基，并且R₃代表苯甲基或者取代的苯甲基，如邻-或对-氯苯甲基。所述制备方法包含制备含有季铵卤化物的水溶液，所述的季铵卤化物具有所述R⁺阳离子，并且所述卤素优选CL^-，使所述水溶液与氢氧离子接触以获得氢氧化季铵，并分离所述氢氧化季铵。

在本发明的制备方法中，分离的是氢氧化季铵而不是相应的卤化铵起始物质。研究发现氢氧化物形式的纯度直接影响由该化合物制备的最终产物的质量，尽管GB955,309中对该氢氧化物的不稳定性给出了提醒，但直接分离的更多是氢氧化季铵而不是其卤化物形式。本发明利用氢氧化季铵的水不溶性，通过在水环境而不是有机环境中，用氢氧离子取代卤离子，在先技术应用的大多数为乙醇环境。

季铵卤化物在形成后不必甚至不需要经历任何纯化与分离步骤，通过萃取就可以了。萃取步骤可以去除任何起始物质或卤化盐形成过程中产生的其它杂质。提供的季铵卤化物处于制备它的溶剂中而不是使用GB955,309中教导的真空蒸馏和结晶的方法使其完全分离出来，这被认为是节约有利的。可以方便的得到水溶液环境中的季铵卤化物，该水溶液优选用有机溶剂，优选甲苯洗涤至少一次。为反应提供的水溶液优选包含的季铵卤化物的量为30重量％-90重量％之间，更优选50重量％-75重量％之间，基于水溶液的重量。

上述反应中的氢氧离子的来源可以是苛性碱或氢氧化物形式的离子交换树脂。优选用苛性碱水溶液提供氢氧离子，优选具有浓度至少40重量％和最高60重量％，更优选浓度为45％-55重量％，最优选48％-52重量％的氢氧化钠溶液，基于溶液的重量。反应优选在大气压条件及温度为10-50℃，更优选20-40℃，最优选25-30℃下进行。