[发明专利]制备4－(6－氯－2，3－亚甲基二氧基苯胺基)－7－[2－(4－甲基哌嗪－1－基)乙氧基]－5－四氢吡喃－4－基氧基喹唑啉的方法、中间体及其晶状盐

权利要求书

1.制备AZD0530，式I化合物的方法

所述方法包括式II喹唑啉

其中L是可置换基团并且如果有必要则将NH官能团予以保护，与1- (2-羟基乙基)-4-甲基哌嗪反应；然后以常规方法除去存在的任何保护 基；并且然后，如果需要，以游离碱形式获得的式I化合物可以转化 为可药用盐，及以盐形式获得的式I化合物可以转化为游离碱。

2.权利要求1的方法，其中反应是在适宜的碱存在下进行的。

3.权利要求1的方法，其中可置换基团L是卤代基。

4.制备式III喹唑啉的方法

所述方法包括：

(a)式IV喹唑啉酮

与活化剂反应形成式V喹唑啉

其中L¹是可置换基团；

(b)式V喹唑啉与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺的置换反应形成式VI 喹唑啉

然后，以游离碱形式获得的式VI化合物可以转化为盐，而以盐形式 获得的式VI化合物可以转化为游离碱；且

(c)式VI喹唑啉与4-羟基四氢吡喃反应形成式III喹唑啉，然后，以 游离碱形式获得的式III化合物可以转化为盐，而以盐形式获得的式III 化合物可以转化为游离碱。

5.权利要求4中方法的步骤(a)的方法，其中活化剂是磷酰卤。

6.权利要求4中方法的步骤(c)的方法，其中反应是在适宜的碱 存在下进行的。

7.权利要求4的方法，其中式V中间体是不分离的，因此式VI 化合物可以用“一锅法”由式IV化合物制备。

8.权利要求4的方法，其中式IV喹唑啉酮在6-氯-2，3-亚甲基 二氧基苯胺存在下转化为式V中间体，而式V中间体用“一锅法”直 接与之反应。

9.权利要求4中描述的式VI中间体。

10.制备AZD0530的方法，所述方法包括权利要求4制备式VI 喹唑啉的步骤(a)和(b)及其转化为AZD0530。

11.制备式III喹唑啉的方法

所述方法包括：

(a)式IV喹唑啉酮

与4-羟基四氢吡喃反应形成式IX喹唑啉酮，

然后，以游离碱形式获得的式IX化合物可以转化为盐，而以盐形式 获得的式IX化合物可以转化为游离碱；

(b)式IX喹唑啉酮与活化剂反应形成式X喹唑啉

其中L¹是可置换基团；和

(c)式X喹唑啉与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺进行置换反应； 然后，以游离碱形式获得的式III化合物可以转化为盐，而以盐形式 获得的式III化合物可以转化为游离碱。

12.制备AZD0530的方法，所述方法包括权利要求11制备式IX 喹唑啉酮的步骤(a)及其转化为AZD0530。

13.制备AZD0530的方法，所述方法包括

(a)式XI喹唑啉酮

与活化剂反应形成式XII喹唑啉

其中L¹是可置换基团；和

(b)式XII喹唑啉与6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺进行置换反应；然后， 以游离碱形式获得的式I化合物可以转化为可药用盐，而以盐形式获 得的式I化合物可以转化为游离碱。