[发明专利]茚基衍生物和它们在治疗神经疾病中的用途

说明书

本发明涉及新的具有药理学活性的茚基衍生物，它们的制备方法，含有 它们的组合物以及它们在治疗神经和精神疾病中的用途。

WO2004/080968(Eli Lilly and Company)描述了一系列6-取代的烟酰胺 衍生物。所述化合物被称为是阿片样物质受体拮抗剂，并据称用于治疗肥胖。 WO01/03680(Isis Innovation Ltd)公开了一系列表明具有抑制与IAPP相关 的淀粉样变用途的化合物。WO2004/052370(7TM Pharma A/S)公开了一系 列quinilone化合物，描述了它们可用于治疗包括肥胖的疾病。WO02/098363 (Agouron Pharmaceuticals，Inc.)公开了一系列能抑制促性腺素释放激素作用 的化合物。GB2292558描述了一系列能抑制纤维蛋白原与血小板膜结合的 化合物。EP1188747描述了苯氧基丙胺化合物，其是5-HT_1A受体激动剂并 说明了用作抗抑郁药。WO2004/034963、WO03/092606、WO03/024456， WO01/66114和EP0742207(Eisai Co.Ltd.)公开了一系列胆碱酯酶抑制剂， 其用于很多疾病的治疗，所述疾病包括阿尔茨海默氏病、痴呆、偏头痛以及 由有机磷化合物引起的损伤。WO05/00131(Cambridge Neuroscience Incorporated)描述了一系列哌啶衍生物以及它们在治疗CNS疾病中的用途。 US4745110(Rorer Pharmaceutical Corporation)、US4647559(William H.Rorer， Inc.)和WO8404247(Rorer International(Overseas)Inc.)描述了一系列二环 苯环型的氨基亚烷基醚和硫醚以及这些化合物在治疗胃肠过敏症和溃疡疾 病中的用途。US39343149和US3906032(E.R.Squibb&Sons，Inc.)描述了一 系列用作血胆固醇过少剂和抗炎剂的化合物。

组胺H3受体主要在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中表达，除在一些 交感神经上外，其在外周组织中的表达极少(Leurs等，(1998)，Trends Pharmacol.Sci.19，177-183)。通过选择性激动剂或组胺对H3受体的激活导 致抑制神经递质从各种不同神经群包括组胺能神经元和胆碱能神经元中释 放(Schlicker等，(1994)，Fundam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，体外和体 内研究已经表明，H3拮抗剂可以促进大脑区域如大脑皮层和海马中神经递 质的释放，这些区域与认知有关(Onodera等，(1998)，In：The Histamine H3 receptor，ed Leurs和Timmerman，pp255-267，Elsevier Science B.V)。此外，文 献中有许多报道证实了H3拮抗剂(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan 和GT-2331)在包括五种选择：任务、目标识别、高架十字型迷宫(elevated plus maze)、获取新任务和被动躲避在内的啮齿动物模型中具有改善认知的特性 (Giovanni等人，(1999)，Behav.Brain Res.104，147-155)。这些数据表明，新的 H3拮抗剂和/或反激动剂例如本发明系列的化合物可以在神经疾病如阿尔茨 海默氏病以及相关的神经变性疾病中用于治疗认知缺损。

第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化 物：

其中：