[发明专利]用于癌症治疗的酪氨酸激酶抑制剂和HER－2/NEU的组合

说明书

发明领域

本发明涉及下述物质的组合：(a)喹唑啉衍生物，它是酪氨酸激酶人表皮生长因子受体2(也称作HER-2/neu或c-erbB2)和表皮生长因子受体(也称作EGFR或c-erbB1)的抑制剂，和(b)靶向HER-2分子的免疫原性组合物。该组合可以用于治疗癌症。

发明背景

蛋白酪氨酸激酶催化参与调节细胞生长和分化的各种蛋白中的特定酪氨酰残基的磷酸化。HER-2/neu和EGFR是蛋白酪氨酸激酶的实例。具体蛋白酪氨酸激酶的抑制剂的实例在例如WO99/35146(US2002 177567)中给出，其在本文中引作参考。

EGFR是一种170-kDa单链跨膜糖蛋白，它由具有酪氨酸激酶活性的胞内催化结构域、锚定跨膜结构域和胞外配体结合区组成。

HER-2/neu是表皮生长因子受体家族(一个酪氨酸激酶受体家族)的成员。靶向HER-2/neu分子的疫苗或免疫原性组合物的实例已经记载在，例如，WO00/44899(US2002 177567)中，其在本文中引作参考。

HER-2/neu是一种跨膜蛋白，它的预测相对分子量是185 kD，它长约1255氨基酸。HER-2/neu具有约645氨基酸的胞外结构域(ECD)、高度疏水的跨膜结构域和约580氨基酸的羧基末端胞内结构域(ICD)。术语“PD”代表胞内结构域中的“磷酸化结构域”(即被磷酸化的结构域)，“ΔPD”指磷酸化结构域中磷酸化结构域的特定片段(如SEQ ID NO：16所示)，且“KD”指胞内结构域中的激酶结构域。HER-2/neu PD的长度是268氨基酸，是细胞内的，且可以被蛋白酪氨酸激酶磷酸化。

在约30％的乳腺癌患者中，扩增HER-2/neu基因，并超表达该蛋白。HER-2/neu超表达已经被描述在许多种不同的恶性肿瘤中，包括乳房、卵巢、肾细胞、前列腺、胰、结肠、非小细胞肺、胃、唾液腺、膀胱和口腔扁平细胞。在乳腺癌患者中，HER-2/neu超表达是一种较差的预后因子，且似乎预示对有些化疗剂的抗性。

已经显示，基于HER-2/neu DNA和Her2肽的HER-2/neu疫苗在动物模型和人疫苗试验中诱导对HER-2/neu的T细胞免疫。而且，发现司徒曼布(Herceptin^，一种人源化的针对HER-2/neu的单克隆抗体)可以有效地治疗转移性乳腺癌。

发明内容

在本发明的第一个方面，提供了一种治疗哺乳动物癌症的方法，其包含：给所述哺乳动物施用治疗有效量的：

(a)本文所述的式I、II、III或IV化合物，和/或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物，其中R₁是Cl或Br；X是CH、N或CF；且Het是噻唑或呋喃；和

(b)免疫原性组合物，其包含分离的蛋白，所述蛋白包含至少一个来自HER-2/neu蛋白的表位，或编码这样的蛋白的多核苷酸。

在本发明的第二个方面，提供了一种药物组合，其包含治疗有效量的：

(a)本文所述的式I、II、III或IV化合物，和/或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物，其中R₁是Cl或Br；X是CH、N或CF；且Het是噻唑或呋喃；和

(b)免疫原性组合物，其包含分离的蛋白，所述蛋白包含至少一个来自HER-2/neu蛋白的表位，或编码这样的蛋白的多核苷酸。

在本发明的第三个方面，提供了本文所述药物组合在制备治疗癌症的药物中的应用。

在本发明的第四个方面，提供了药物组合在制备治疗个体的癌症的药物中的应用，所述药物组合包含治疗有效量的本文所述式I、II、III或IV化合物和/或其盐、溶剂化物或生理功能衍生物，其中该个体已经被施用本文所述的免疫原性组合物，其包含至少一个来自HER-2/neu蛋白的表位，或编码这样的蛋白的多核苷酸。

令人惊奇地，发明人已经发现，本发明的组分(a)与用本发明的免疫原性组合物(b)免疫接种后得到的血清一起施用的组合，导致乳腺癌细胞生长抑制。这两种组分的协同作用远远高于用单一试剂治疗所表现的抑制。

附图简述

图1显示了人HER-2/neu蛋白的全长氨基酸序列(SEQ ID NO：12)。

图2显示了大鼠HER-2/neu蛋白的全长氨基酸序列(SEQ IDNO：13)。激酶结构域跨从氨基酸721至氨基酸998(包含它们)的区域。

图3显示了胞外HER-2/neu蛋白的氨基酸序列(SEQ ID NO：14)。