[发明专利]作为钙蛋白酶抑制剂的异喹啉衍生物

说明书

发明领域

本发明处于具有治疗活性的酶抑制剂，更具体地讲是钙蛋白酶抑制剂的领域中。

现有技术

钙蛋白酶或Ca²⁺-活化的中性蛋白酶(CANP，E.C.3.4.22.17)为具有非常活性的代谢作用的半胱氨酸蛋白酶家族。尽管它们的天然底物还没有清楚地确定，这些酶催化多种参与信号转导、细胞骨架重建、细胞周期调节和细胞凋亡的蛋白水解(Adv.Pharmacol.1996，37，117)。在哺乳动物中，钙蛋白酶家族包括几种组织特异性同工型和两种普遍存在的同工酶：μ-钙蛋白酶(或者钙蛋白酶I)和m-钙蛋白酶(或者钙蛋白酶II)，体外激活它们分别需要微摩尔和毫摩尔量的Ca²⁺。采用X-射线衍射的结构研究已经显示每一种同工型由呈现木瓜蛋白酶型的半胱氨酸蛋白酶结构域的大的亚单位(～80kDa)和对每一种同工酶常见的小的亚单位(～30kDa)组成。每一种亚单位的C-末端具有能够结合Ca²⁺的结构域(钙调素型结构域)(FEBS Lett.2001，501，111)。

当细胞内Ca²⁺浓度增加时可发生的钙蛋白酶的过度激活涉及多种疾病，例如脑和心脏局部缺血、脑发作(cerebral ictus)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌肉萎缩症(muscular distrophy)、白内障、脱髓鞘疾病(例如多发性硬化症)以及其它的变性疾病(Pathophysiology 1999，6，91；Brain Res.Rev.2003，42，169)。

钙蛋白酶选择性抑制剂的主要应用为作为神经保护剂药物。在与神经保护有关的治疗领域中，迄今已采用各种策略。已使用作用于膜去极化和Ca²⁺进入细胞、或者防止自由基产生(抗氧剂)、或者作为神经递质作用的拮抗剂的药物(J.Clinical Neurosci.2002，9，4)。大量注意已集中到能阻断谷氨酸的NMDA受体的药物，然而，阻断兴奋性氨基酸离子型受体不是预防兴奋性神经毒性作用的理想方法，因为这些药物具有拟精神病副作用(Pharmacol.Ther.1999，81，163；Neurobiol.Disease 2003，12，82)。取得神经保护作用的令人感兴趣的供选方法是阻断被生理静默的“受体后”细胞现象，换言之，寻找通过兴奋性神经毒剂诱导的分解代谢级联的选择性阻断剂。当作用于在神经变性期间激活的代谢途径时，这些具有细胞内作用的潜在的药物有预见地允许更有效和选择性的神经保护剂作用。

钙蛋白酶的过度激活需要Ca²⁺的细胞内浓度持续增加，并且该酶在静止细胞中是潜伏的[换言之，具有“正常的”Ca²⁺水平]。因此，钙蛋白酶的抑制作用呈现为神经变性疾病的合适治疗方法。和拮抗谷氨酸和天冬氨酸的NMDA受体的情况一样，根据其特征，钙蛋白酶的抑制作用在人治疗中会比它们在病理过程中激活前阻断代谢过程可预见地具有更少的副作用，由于钙蛋白酶在“正常”生理条件下不被激活，并且兴奋性氨基酸的作用对神经系统的正常功能是必需的。

此外，除了它在某些生理过程的作用以外，强力和选择性钙蛋白酶抑制剂作为研究该蛋白酶作用机制的工具是非常有用的。

另外，不同取代的异喹啉衍生物已经用作具有不同生物活性范围的药效团(US-5576435；Eur.J.Pharmacology.2004，501，111)。而且，氨基酸和相关化合物例如氨基羰基化合物具有不同生物学性质范围(J.Med.Chem.2002，45，4762；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1497)。