[发明专利]可用于诊断和治疗妊娠并发症的核酸和多肽

说明书

关于联邦资助研究的声明

本研究部分地由NIH拨款R03 DK064255-02所资助。美国政府 对于本发明拥有某些权利。

发明领域

在一般意义上，本发明涉及患有妊娠相关高血压病症的个体的检 测和治疗。

发明背景

先兆子痫高血压，水肿，和蛋白尿的综合征，其影响5-10％的 妊娠并导致实质上孕妇和胎儿的发病与死亡。在全世界范围内先兆子 痫每年导致至少200,000例孕妇死亡。先兆子痫的症状一般在妊娠第 20周后出现，通常由妇女的血压和尿常规检查检测出来。不过，这些 诊断性方法对于该综合征早期的诊断无效，而早期诊断可以降低个体 或发育中胎儿的危险，如果能够进行有效治疗的话。

目前对于先兆子痫没有已知的治疗方法。先兆子痫的严重性可以 从轻度到威胁生命而有所不同。轻度形式的先兆子痫可以通过卧床休 息和经常监测来进行治疗。对于中度到重度的病例，推荐住院治疗并 且开出处方血压药或抗惊厥以预防颠痫发作。如果病情变得威胁到母 亲或婴儿的生命，则终止妊娠并且胎儿早产。

胎儿和胎盘的正确发育由几种生长因子或血管生成因子所调节。 小心调控血管生成和促有丝分裂信号途径对于维持发育中胎盘内的滋 养层细胞的适当增殖、迁移和血管生成是关键的。尽管已经鉴定了几 种这类因子，如VEGF和PlGF，但仍有许多蛋白在先兆子痫或惊厥 发病机理中所起的作用尚未鉴定出来。

需要准确诊断有患妊娠相关高血压病症，如先兆子痫或惊厥的危 险或患有上述疾病的个体的方法，特别是在最严重的症状出现之前。 还需要挽救孕妇和胎儿生命并防止早产的治疗方法。

发明概述

我们已发现了一种诊断并有效治疗妊娠相关高血压病症，包括先 兆子痫和惊厥的方法。在一些情况下诊断和治疗都可以在症状出现之 前进行。这种早期诊断和治疗可以挽救孕妇和胎生命并预防早产。

我们已发现与获自正常妊娠患者的胎盘样本相比，在取自先兆子 痫妇女患者的胎盘样本中，编码下列分泌型基因产物的基因(GenBank 号显示于括号中)的水平显著提高：卵泡抑制素相关蛋白(U76702)，白 介素8(M28130)，抑制素A(M13981)，VEGF-C(U43142)，血管生成素 (M11567)，β致育素(U38805)，假想蛋白(AL039458)，白细胞相关的Ig 样受体分泌型蛋白(AFO13250)，红细胞分化蛋白(J03634)，脂肪生成 抑制因子(X58377)，促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白(X58022)，α-1 抗胰凝乳蛋白酶(X68733)，胰岛素样生长因子结合蛋白-5(L27559)， CD33L(D86368)，细胞因子受体样因子1(AF059293)，血小板衍生的 内皮生长因子(NP 001953)，赖氨酰羟化酶同种型2(U84573)， stanniocalcin前体(U25997)，分泌型卷曲相关蛋白(AF056087)，和半凝 乳素-3(NM 002306)。我们还发现在取自患有先兆子痫的妇女的胎盘 样品中下列分泌型基因产物的基因表达水平显著降低：α防御素 (L12691)，ADAM-TS3(AB002364)，缩胆囊素前体(AW043690)，干扰 素刺激型T-细胞α趋化剂(chemoattractant)前体(AF030514)，和 azurocidin(M96326)。这些基因和由所述基因编码的多肽可以用于诊 断，治疗，处理，和预防妊娠相关高血压病症。

我们还发现了在先兆子痫型胎盘中差异表达的细胞内靶标，为合 适的候选物，用于筛选新的治疗性化合物。在先兆子痫型胎盘中增多 的细胞内基因产物为：精胺氧化酶(UOl134)，UDP糖基转移酶2家族 多肽B28(AF091582)，神经营养酪氨酸激酶受体2(X63759)，中性肽 内切酶(J03779)，CDC28蛋白激酶调控亚基2(X54942)和β葡萄糖苷 酶(J03060)。在先兆子痫型胎盘中降低的细胞内基因产物为：羊毛甾 醇合酶(U22526)，钙/钙调蛋白依赖型丝氨酸蛋白激酶(AI688589)，雌 激素受体-可变剪接的转录本H(X86816)，趋化因子(CX3C基序)受体 1(U27699)，酪氨酸酶相关蛋白1(M20681)，羟基-δ-5-类固醇脱氢酶 (AL080151)，二氢嘧啶酶样-4(J03634)，和细胞色素P450-家族 11(D84361)。