[发明专利]胰岛素样生长因子－1(IGF－I)和聚乙二醇的缀合物

权利要求书

1.由胰岛素样生长因子-I变体和聚乙二醇组成的缀合物，其特征在于所述的胰岛素样生长因子-I变体为第27、37、65位氨基酸为精氨酸，第68位氨基酸为赖氨酸的RRRK，或第27、37、68位氨基酸为精氨酸，第65位氨基酸为赖氨酸的RRKR，并且所述的聚乙二醇与所述RRKR通过65位赖氨酸的伯氨基共价结合，或所述的聚乙二醇与所述RRRK通过68位赖氨酸和/或N-末端氨基酸的伯氨基共价结合。

2.权利要求1的缀合物，其特征在于所述的聚乙二醇具有20-100kDa的总分子量。

3.权利要求1的缀合物，其特征在于在胰岛素样生长因子-I变体中至多三个N-末端氨基酸被截去。

4.权利要求1的缀合物，其特征在于聚乙二醇为支化聚乙二醇。

5.权利要求4的缀合物，其特征在于聚乙二醇具有20kDa-100kDa的总分子量。

6.胰岛素样生长因子-I变体，其为第27、37、65位氨基酸为精氨酸，第68位氨基酸为赖氨酸的RRRK，或第27、37、68位氨基酸为精氨酸，第65位氨基酸为赖氨酸的RRKR。

7.权利要求6的胰岛素样生长因子-I变体作为生产权利要求1中的聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体的中间体的用途。

8.制备包含胰岛素样生长因子-I变体和一个聚乙二醇的缀合物的方法，所述的聚乙二醇具有约20至约100kDa的总分子量，该方法包括使权利要求6的胰岛素样生长因子-I中间体与活化的聚乙二醇在一定条件下反应，所述的条件使得所述聚乙二醇通过化学方式与所述RRKR通过65位赖氨酸的伯氨基共价结合，或所述的聚乙二醇与所述RRRK通过68位的赖氨酸伯氨基共价结合。

9.权利要求8的方法，其特征在于所述聚乙二醇另外通过化学方式与所述的RRRK经RRRK的N-末端氨基共价结合。

10.药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项的缀合物和可药用载体。

11.权利要求1-5中任一项的缀合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

12.赖氨酸-聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体与N-末端聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体的组合物，所述的聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体为第27、37、65位氨基酸为精氨酸，第68位氨基酸为赖氨酸的RRRK，或第27、37、68位氨基酸为精氨酸，第65位氨基酸为赖氨酸的RRKR，并且所述的聚乙二醇与所述RRKR通过65位赖氨酸的伯氨基共价结合，或所述的聚乙二醇与所述RRRK通过68位的赖氨酸和/或N-末端氨基酸的伯氨基共价结合。

13.药物组合物，其包含赖氨酸-聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体、N-末端聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体和可药用载体，所述的聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体为第27、37、65位氨基酸为精氨酸，第68位氨基酸为赖氨酸的RRRK，或第27、37、68位氨基酸为精氨酸，第65位氨基酸为赖氨酸的RRKR，并且所述的聚乙二醇与所述RRKR通过65位赖氨酸的伯氨基共价结合，或所述的聚乙二醇与所述RRRK通过68位赖氨酸和/或N-末端氨基酸的伯氨基共价结合。

14.赖氨酸-聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体与N-末端聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体的组合物在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，所述的聚乙二醇化胰岛素样生长因子-I变体为第27、37、65位氨基酸为精氨酸，第68位氨基酸为赖氨酸的RRRK，或第27、37、68位氨基酸为精氨酸，第65位氨基酸为赖氨酸的RRKR，并且所述的聚乙二醇与所述RRKR通过65位赖氨酸的伯氨基共价结合，或所述的聚乙二醇与所述RRRK通过68位赖氨酸和/或N-末端氨基酸的伯氨基共价结合。