[发明专利]快速释放的抗生素剂型

说明书

所要求保护的本发明涉及多颗粒药物剂型，优选为挤出丸剂形式，其含有角叉菜胶和磷酸三钙以及任选至少一种蔗糖酯的组合和至少一种难于被含水介质润湿和/或难溶于含水介质的抗生素，并且涉及含有布置在饮用吸管中的该剂型的给药系统，优选用于单次给药的给药体系。

已经研究出对抗大多数病原细菌的抗生素，但是在其使用过程中通常会存在问题。

例如，许多抗生素在含水介质中具有低溶解度，即，在37℃下，在它们的最高剂量时它们仅仅难溶于或者不溶于pH值为1～7.5的含水介质，特别是≤250ml的相应标准缓冲溶液。在此，在对应于小肠环境生理pH值下存在的该低溶解度是特别不利的。事实上，抗生素应当在小肠中尽可能快的被利用，因为抗生素主要在那里被吸收。因此，为了获得最高的可能生物利用度，多种抗生素都优选以液剂或者混悬剂的形式进行给药。

此外，尽管进行了调味，但是许多抗生素通常还有特别苦的味道，因此患者，特别是儿童，并不情愿服用所述液剂或者混悬剂。

从而，在通常持续数天的抗生素治疗期间，更加难于激发患者完成治疗疗程。由此，患者不情愿服用药物通常会导致治疗的提前终止，这会对抗生素作用特别不利，比如，产生抗性。

这些给药形式的另一缺点是，为了同最终液剂或者混悬剂相比便于生产、运送和存储，抗生素通常市售为用于混悬剂的粉末。在给药紧前面才将干燥物质转化为混悬剂。然而，通常必须将制备得到的混悬剂保存在冷藏器中，并且如上所述，在数天时间内服用。

这意味着将使患者进一步不合意，因为在存储期间制备的混悬剂在味道上可能会产生渐进性恶化或者当长期放置时悬浮的部分可能会附聚，因此需要进行再分散，由此会损害剂量的准确性。此外，通常需要的混悬剂冷却同样将毫无疑问对抗生素的服用产生损害。

为了避免该缺点，还可以使用泡腾片剂制备混悬剂，一片片剂通常对应于单个剂量。这些新制备的液剂或者混悬剂对于患者仍然存在苦味。

通常必须在液体帮助下吞服的包装在小药囊中的粒剂、丸剂或者微片剂形式的服用干燥抗生素同样存在问题。尤其是儿童服用所述剂型存在问题。服用未用香料中和的剂型时，可能会发生在短时间内一些抗生素在口中就释放并且由此引起不合意的味道的情形。

当按照上述方式服用干燥制剂时，还不能确保全部必需剂量得到吞服或者快速吞服，使得任何仅仅暂时性的味道遮蔽作用充分有效。

为了避免上述问题，已经开发了将抗生素布置在饮用吸管中的剂型，优选为多颗粒形式，籍此在传送液体的帮助下该剂型被患者服用。采用这种服用方式时，多颗粒剂型特别有利地采用颗粒尺寸不超过800μm的圆形、球状丸剂，因为这种颗粒可以通过患者吸取传送液体得到轻易传送，由此可以得到全部服用。

然而，必须注意，优选考虑到儿童的吞咽行为，需要确保颗粒的体积和质量尽可能小，这需要多颗粒剂型具有升高的活性成分负载量。已知升高的活性成分负载量特别是可以利用挤出丸剂得到实现，所述丸剂能够另外提供期望的光滑性，优选为球形。然而，该类剂型的一个缺点在于，由于在常规制造方法中需要使用辅助剂，因此所得剂型通常具有非常密实的结构，由此不能在水或者含水介质中崩解或者至多非常缓慢地崩解或者仅仅部分崩解。已知这会导致活性成分延迟释放，特别是在难于被含水介质润湿和/或难溶于含水介质的抗生素的情形中。如上所述，如果所述不良润湿性或者不良溶解性在上部小肠环境的生理pH值下存在时，这尤其适用。从而，就不能以显著程度释放抗生素，直至达到肠管下部。

然而，在多种抗生素情况下，这会妨碍充分的生物利用度，因为它们主要在小肠上部吸收。当使用已知的滚圆试剂(比如微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)时，尤其可以观察到上述的剂型低溶解速率和由此导致的活性成分延迟释放，不过，实际上还会产生期望的(即球状、成型和具有光滑表面的)丸剂和产生较窄的颗粒尺寸分布，引起活性成分的延迟、扩散-控制释放，特别是如果抗生素难溶于含水介质和/或难于被润湿时。

在使用所述滚圆试剂辅助制备的挤出丸剂时，在溶解存在并且优选抵抗唾液和/或胃液以及优选执行味道中和功能的包衣之后，还可以观察到更强的程度。即使在pH-依赖溶解包衣之后，即使进行了预溶胀或者加入了崩解剂，丸剂的崩解也是非常缓慢或者根本不崩解，因此会延迟抗生素的释放和限制生物利用度。

据此，本发明的目的是提供难于被含水介质润湿和/或难溶于含水介质的抗生素的固体多颗粒剂型，所述剂型，特别是在pH值对应于小肠生理pH值的含水介质中，显示出快速溶解速率并且由此众所周知的在吸收窗口中产生抗生素的快速生物利用度。