[发明专利]可植入生物材料和制造它的方法

说明书

技术领域

本发明涉及可植入生物材料和制造它的方法。具体地，本发明涉及处理含胶原的生物材料以降低和/或减轻钙化并改善生物材料寿命的方法，以及制造该生物材料的方法，该生物材料可在可植入装置上使用或者与该装置一起使用。

背景技术

存在许多在化学上改变和/或固定生物组织的胶原基质以使这些组织能被植入到活的哺乳动物体内的方法。改变和固定的可植入生物组织的例子包括心瓣膜、血管、心包膜、皮肤、硬膜、腱和韧带。

这些生物组织主要由胶原和弹性蛋白组成。大多数生物组织的刚性/弹性很大程度上由组织中的相对胶原和弹性蛋白含量和/或结缔组织框架的物理构造来确定。

每个胶原分子由相互缠绕形成卷曲三链螺旋的三个多肽链组成。用于保存生物组织的化学试剂通常在位于胶原分子内的多肽链上的氨基之间(分子内)以及在相邻胶原分子之间(分子间)形成交联。

当在不同的受体物种中用作可植入装置时，胶原基生物材料易于超急性排斥(hyperacute rejection)。这种超急性排斥是一种天然的免疫反应，由胶原基生物材料结构中存在的抗原触发。超急性排斥为一种快速退化(degenerative、)过程，其影响这种可植入装置的功能和耐久性。

胶原基生物材料的抗原性可通过胶原的物理或化学交联来抑制。物理交联方法如紫外辐射或热脱水导致低密度交联。化学试剂如甲醛、戊二醛、二醛淀粉和某些聚环氧化合物已用作胶原基生物材料中的化学交联剂。

使胶原交联涉及交联剂与不同多肽链上的赖氨酸或羟基赖氨酸残基的胺基反应。使胶原交联的另一种已知方法是激活多肽链中的谷氨酸和天冬氨酸残基的羧基与另一多肽链的胺基反应形成酰胺键。

还可通过用二异氰酸酯桥接(bridging)相邻多肽链的胺基来进行交联，这导致脲键的形成。由于大多数二异氰酸酯的毒性和低溶解性，这种方法较不常用。

最近，戊二醛已成为优选的交联剂。戊二醛因为在5个碳的脂肪链的两端存在醛而被赋予双重功能(bifunctional)。除了固定组织外，戊二醛还是用于制备植入用生物组织的优秀灭菌剂。

具体地，已用戊二醛固定的可永久植入的生物材料包括猪生物修复心瓣膜、牛心包瓣和牛心包补片。

与植入和化学试剂交联的生物材料有关的问题在于这些材料尤其是这些材料中的胶原和弹性蛋白趋于钙化。这些材料的钙化可导致变硬，造成材料的降解和失效。已知外源性和内源性钙化都会造成交联的生物材料的钙化。

不幸地是，已知戊二醛能促进生物材料的钙化。醛和生物材料中的伯胺反应形成不稳定的亚胺(希夫碱(Schiffbase))，其随后从生物材料中释放戊二醛。组织中存在的未结合的醛可导致植入后严重的组织刺激，如炎症反应。因此，需要除去或失活交联剂如戊二醛的钙化促进效应。

还没有完全理解交联生物材料的钙化机理。临床数据显示，因素如患者年龄、感染、宿主组织化学、脱水、畸变、饮食要素和不适当的初始抗凝治疗会促进植入的生物材料的钙化。

已进行了许多尝试来寻找减轻交联生物材料钙化的方法。对减轻生物材料钙化的研究主要集中在交联生物材料的处理上，并描述在但不限于：美国专利No.4553974(Dewanjee等)；美国专利No.4120649(Schechter)；美国专利No.4648881(Nashef等)；和美国专利No.4976733(Girardot)，Vyavahare等，1997，Circulation，95：479-488和Pathak等，2004，J.Biomed.Mater Res.，69A：140-144。这些出版物一般描述了在植入前用醇处理固定组织的方法。换句话说，在被暴露到醇前就已经使组织交联。即使在醇存在下预培养组织的情况下，暴露期也经常太短而没有用或缓冲剂和其它试剂的存在反面影响交联稳定性(参见例如Vyavahare等，1997，同上)。还描述了利用非戊二醛试剂固定生物材料的替代方法，这些方法包括但不限于聚缩水甘油醚的使用(Imamura等，(1988)，Jpn.J.Artif.Organs，17：1101-1103)；光氧化(Moore等，(1994)，J.Biomed.Mater.Res.，28：611-618)。

已证实用氨基-二-磷酸盐和表面活性剂处理交联的生物材料减少了植入后这些生物材料的钙化。但是，这些试剂往往在植入后从生物材料中洗掉，并只是延缓钙化过程。