[发明专利]放射性卤素标记的苯氧基苯胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对外周苯二氮卓类受体具有很高亲和性的放射性卤素标记的苯氧基苯胺(phenyloxyaniline)衍生物。

背景技术

苯二氮卓类受体(BZ)分为中枢和外周受体。首先在外周组织中观察到了苯二氮卓类受体(PBR)，但在中枢神经系统中也识别到了其存在。而且，已经揭示出，PBR在中枢神经系统中的密度很高，几乎与中枢苯二氮卓类受体(CBR)在相同区域中的密度一样高或者更高。迄今的研究报道，PBR与多种疾病相关，这些疾病如阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、额颞叶痴呆症(front-temporal dementia)、弥漫性Lewy小体病(diffuse Lewy corpuscle disease)、血管病变、帕金森氏症(Parkinson’s disease)相关疾病、皮质延髓变性(corticobasilardegeneration)、帕金森氏症、惠廷顿氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、多系统萎缩症、多发性硬化、癫痫症、脑膜炎、脑炎、外周神经损伤、喉癌、乳癌、卵巢肿瘤、肝癌、大肠癌、胃癌、肾上腺癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、成纤维细胞瘤、神经肉瘤、肺癌、子宫癌、淋巴瘤、前列腺癌、黑素瘤、睾丸肿瘤、星形细胞瘤、异位产生激素的肿瘤(ectopic hormone-producing tumor)。

在用正电子发射断层显像(PET)对活体人脑的脑内PBR分布进行成像时，使用常规的PBR配体¹¹C-标记的N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)-异喹啉-3-羧酰胺(下文中称作“PK 11195)来诊断脑神经胶质瘤和阿尔茨海默氏症。但由于该化合物在脑中的积累极少，并且在定量分析方面存在问题，需要开发出能给予很高信号的PBR配体。在此情况下，现在清楚的是，N-(2，5-二甲氧基苄基)-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)乙酰胺(下文中称作DAA1106)和N-(2-氟代甲基-5-甲氧基苄基)-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)乙酰胺(下文中称作FMDAA1106)[专利文件2]和N-[2[(2-氟)乙基-5-甲氧基苄基]-N-(5-氟-2-苯氧基苯基)乙酰胺(下文中称作FEDAA1103)[专利文件2]均具有很强的亲和性和很高的选择性，因此它们非常适合于此用途。即，用¹¹C标记的[¹¹C]DAA1106，以及用¹⁸F标记的[¹⁸F]FMDAA1106和[¹⁸F]FEDAA1106作为PET示踪剂在脑内PBR的外部计数中均能给出很高的信号，这在定量分析中是高度准确的。

专利文件1：JP 11-171844A

专利文件2：JP 2004-231647A

发明内容

本发明的目的是提供用作PBR配体的具有很强亲和性和很高选择性的化合物，以及能够通过在PBR的外部计数中用放射性卤素核素对具有很强亲和性和很高选择性的PBR配体进行标记，通过包括PET以及SPECT的技术测定活体内的PBR。

为解决上述问题，本发明人进行了广泛的研究，从而发现，通过改变JP 11-171844A中所述的化合物的烷基成为卤代烷基，可以实现优异的PBR亲和力，从而完成本发明。

即，本发明涉及一种式(I)所示的放射性卤素标记的苯氧基苯胺衍生物

[式1]