[发明专利]具有抗HIV中和活性的抗体或其片段

说明书

本发明涉及一种具有抗HIV中和活性的抗体或其片段，以及其在治疗和/或预防HIV感染中的应用。本发明还涉及一种包括所述抗体的药物组合物、一种诊断组合物和一种用于提供被动免疫治疗的方法。

人类免疫缺陷病毒(HIV)是动物逆转录病毒的慢病毒家族成员之一，并且是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。迄今，已经在分子水平上鉴定并表征了两种密切相关的HIV类型，即HIV-1型(HIV-1)和HIV-2型(HIV-2)。

采用抗HIV的抗病毒剂(例如逆转录酶抑制剂)已经使得受AIDS影响的患者的症状显著改善。然而，在大多数情况下，这些药物对AIDS的疗效是局部的或暂时的，并且另外，这些药物表现出毒性或者抑制造血细胞的生长，并因此抑制已经缺陷的免疫系统的重建。

因此，通常认为艾滋病的预防方案和抗逆转录病毒的药物治疗(VALDISERRI，2003，Nat.Med，9：881)需要结合有效的杀菌剂和疫苗。但是设计并测试这些疫苗被证明是很复杂的(LETVIN，et al.2002，Annu.Rev.Immunol.，20：73；McMICHAEL&HANKE，2003，Nat.Med.，9：874)。

粘膜表面是HIV-1进入的主要位点(NICOLOSI，et al.1994，J.Acquir.Immun.Defic.Syndr.，7：296)。通过使粘膜表面暴露于被HIV-1感染的液体，例如精液、初乳、母乳和子宫颈阴道的液体可以发生HIV-1的传播(CHERMANN，1998，Am.J.Reprod.Immunol.，40：183；MILMAN&SCHARMA，1994，AIDS，10：1305)。

由于HIV与粘膜表面的相互作用，被设计成抗HIV疫苗的组分需要引起粘膜免疫系统对粘膜病毒传播的早期步骤和潜在受体的干扰。

已经认识到中和AIDS病毒的抗体可以明显地在防护中起到重要作用。

然而，尽管可以获得抗一种生长在实验室的特定病毒株的中和抗体，但是还没有发现类似成功地实现可以中和大量株系并且可以在体内有效作用的抗体。

因此，需要一种抗体，其可以中和HIV感染，和尤其是HIV-1感染。

需要一种抗体，其可以预防和/或减少通过粘膜表面的HIV感染。

还需要提供一种抗体，其用于生产意图被用于被动免疫治疗的药物。

需要一种抗体，其可以被用于诊断的目的。

本发明的目的在于满足上述提及的全部或部分需求。

本发明人已经获得了一种有效的单克隆抗体，其可以满足上述提及的未满足的需求。尤其是，本发明人已经鉴定出一种新的分泌型IgA(S-IgA)抗体Fab，其H链可变区具有一个特异的互补决定簇3(CDR3)，所述抗体识别从HIV-1的gp41蛋白上的特异的肽。该新鉴定的抗体也具有抑制HIV-1转胞吞作用和阻止CD4+T细胞感染的能力。

因此，根据本发明的一个方面，本发明涉及一种单克隆抗体或其片段，其识别如SEQ ID NO 7所示序列的肽或其类似物，其中所述抗体或其片段在H链可变区的互补决定簇3(CDR3)包括如SEQ ID NO 1所示序列的肽或其功能类似物。

本文所使用的术语“抗体片段”意指氨基酸末端和/或羧基末端缺失的抗体，但其保留的氨基酸序列与自然产生的序列在对应位置上相同且具有保留了的生物活性或没有负面影响。所述抗体片段可以包括其它的修饰，例如氨基酸残基的插入、缺失和/或取代和/或与其它肽或蛋白质融合以产生嵌合蛋白。术语“抗体片段”也可以包含抗体的不同部分，即恒定区、可变区、重链和轻链。

在本发明的含义中，关于肽的短语“功能类似物”意指具有氨基酸同源序列或与另一氨基酸序列相同，以及相对于所述其它肽序列具有类似或保守的生物特性的肽。典型地，肽类似物包括相对于自然产生的序列而保守的氨基酸取代物(和/或插入物和/或缺失物)。

根据本发明的另一方面，本发明针对于一个H链可变区，其识别如SEQID NO 7所示的肽序列或其类似物，其中所述H链可变区的CDR3包括如SEQID NO 1所示的肽序列或其类似物。

根据本发明的另一方面，本发明的抗体或其片段具有中和HIV的能力。

根据本发明的另一方面，本发明还涉及编码本发明抗体或其片段的核酸序列，以及包括所述核酸序列的表达载体和宿主细胞。

根据本发明的另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括有效量的选自本发明的抗体或其片段、本发明的核酸序列、本发明的载体或本发明的宿主细胞的试剂作为活性剂，和适宜的载体。