[发明专利]TGF－β1抑制性多肽在制备免疫反应调节剂上的用途

说明书

发明领域

本发明属于免疫反应调节剂的制备领域。

发明背景

TGF-β1(转化生长因子β1)是强有力的免疫调节剂，其存在于免疫 反应的各个时期，产生不同的作用。现已知其为强有力的免疫系统细 胞调节剂，所述免疫系统细胞包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞 (Letterio J.J.，1998)。

TGF-β1的生物学活性差别很大，其取决于细胞分化的类型和状 态，以及其他细胞因子的存在，这暗示该组细胞因子平衡的改变还能 影响TGF-β1并有助于与免疫系统机能失调相关的病理的发展。 TGF-β1以复杂的、环境依赖的方式调节免疫反应，这由通过使用不同 疾病的实验模型揭示，用于对关于TGF-β1表达、其受体或调节蛋白 的遗传修饰小鼠作出评价。TGF-β1在体液、细胞毒素和免疫耐受应答 的发展以及许多传染性和自身免疫性疾病的病理起源中调节免疫系统 细胞的功能和相互作用。

在其发育的各个时期，T淋巴细胞明显受TGF-β1调节(Fontana A. et al.，1992)。TGF-β1的作用依淋巴细胞的分化状态和所接收的活化信 号类型而各不相同。对人淋巴细胞TGF-β1作用的最初研究揭示其在 产生和分泌TGF-β1上的能力，所述TGF-β1作为IL-2依赖的增殖和 细胞溶解功能的抑制剂(Pardoux C.et al.，1997)。

树突细胞是明显分化的白细胞群，这归因于其作为T淋巴细胞应 答活化中的抗原提呈细胞的功能。它们是高度特化的细胞群，包括上 皮朗格罕氏细胞和来自淋巴结的滤泡树突细胞，并且其中TGF-β1调 节其分化和活性两者(Strobl H，Knapp W.，1999)。

已鉴定，TGF-β1在体外增强自CD34⁺前体的树突细胞的功能性分 化，该功能性分化通过其他细胞因子(TNF-α、SCF和GM-CSF)的存在 而诱导。TGF-β1还通过提高培养的树突细胞的存活力而发挥作用。另 一方面，TGF-β1在该细胞类型中的作用还似乎与调节机制有关，该调 节机制抑制低特异性应答，以避免自身免疫性过程。

在B细胞Ig(免疫球蛋白)的分化、增殖和产生中，TGF-β1通过对 某些表面分子水平的抑制发挥调节作用，所述表面分子包括前B淋巴 细胞和成熟B细胞两者内的主要组织相容性复合体II型(MCH-II)。另 一方面，TGF-β1普遍抑制Ig分泌，但明显地诱导IgA的产生，正因 此它在与黏膜相关的免疫反应中发挥重要作用。对TGF-β1作为所有 类型Ig产生的抑制剂的作用的大多数研究已在体外完成。然而，还描 述了对淋巴细胞培养物中某些水平的TGF-β1的需求，所述TGF-β1以 自分泌水平起作用，用于IgG和IgE的有效产生。因此，根据该免疫 反应环境，TGF-β1在抗体诱导上的功能如同在许多其他过程中一样， 是双重而相反的(Lebman D.A.，Edmiston J.S.，1999)。

就巨噬细胞而言，组织水平的TGF-β1的作用通常是抑制性的， 并且有助于结束炎性应答。

TGF-β1对于巨噬细胞失活的最为相关的作用可能归因于其限制 IFN-γ或LPS活化的细胞产生氧反应物和氮代谢中间物的能力。对活 化的巨噬细胞的NO(一氧化氮)产生起作用的酶是一氧化氮合酶(iNOS) 酶的可诱导形式。不同的细胞因子包括TGF-β1对该酶活性的调节一 般允许免疫反应的调节，特别是巨噬细胞对微生物和肿瘤细胞的应答 的调节的。TGF-β1抑制该iNOS酶，在转录水平降低mRNA水平并抑 制蛋白活性。TGF-β1还通过使巨噬细胞失活和控制外周血单核细胞而 抑制氧反应物中间物的产生和氧化细胞毒性(Ashcroft G.S.，1999)。

另外，描述了由不同微生物的感染所产生的许多疾病中TGF-β1 的活化或产生，以及其信号转导通路的改变，所述微生物包括利什曼 原虫、克氏锥虫、人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒。