[发明专利]含有硝酸异山梨酯和比索洛尔的透皮贴剂

说明书

技术领域：

本发明涉及药物制剂领域，具体地说，本发明涉及含有硝酸异山梨 酯和比索洛尔作为活性成分的透皮贴剂，该透皮贴剂可用于治疗心血管 疾病。

背景技术：

心血管疾病主要包括心脏麻痹、心绞痛(心肌梗塞)、心律不齐、出 血性心脏衰竭、高血压、中风、先天性心脏缺损及风湿性心脏病等等， 而其中又以心脏麻痹、中风与高血压等三种病变最为普遍。罹患心血管 疾病可能的危险因素，经常不是单独存在，往往是数个因素共同发生作 用。

硝酸异山梨酯又名消心痛，主要用于防治心绞痛，但近年来它亦成 为治疗心力衰竭的主要药物。其作用于血管平滑肌的特异受体，释放无 机硝酸盐使平滑肌松弛。小剂量消心痛扩张静脉，大剂量可扩张动脉和 静脉。静脉系统扩张，则前负荷减轻、左室容量减少，从而使心肌收缩 力增强。同时，心腔内舒张压的减轻使心内膜下冠状动脉的阻抗也下降， 从而改善心肌本身供血，促使心肌收缩力增强，心衰得到纠正。它作用 迅速，疗效可靠，较其他血管扩张药如酚妥拉明、硝普钠等需注射给药 来得方便。因此，硝酸异山梨酯是一种治疗心力衰竭的主要药物。

然而消心痛在连续用药过程中，可产生耐受性，其疗效减弱或消失， 在高炜等主译的《心脏药物》(第四版，辽宁教育出版社，1999.9，第 48页)中就提到过，如果长时间规律使用长效硝酸酯类药物，无药物间 歇期或高峰期，这类药物很容易发生耐药性，作用效果难以持久。每日 4次，每次30mg长期服用硝酸异山梨酯治疗心绞痛的效果，因其产生 的耐药性而迅速减弱。此文献以及下文中提到的所有出版物或文献均以 引用的方式被并入本文中。

比索洛尔是一个对心脏β₁受体具有高度亲和力和选择性的β₁受体 阻滞剂。相对于没有选择性的β受体阻断药，比索洛尔可避免由于β₂受体阻断而产生的肺功能、血脂、外周循环等方面的不良反应。

但是，口服比索洛尔会产生某些不良反应。刘国树等[“比索洛尔治 疗228例原发性高血压患者的临床观察”，心肺血管病杂志，1999年第3 期第18卷，第179-182页]报道了口服比索洛尔具有良好的降压作用， 但对心率影响较大，治疗前后平均心率下降幅度达15.1％，并且随着用 药剂量增加心率下降幅度也增大。个别病人出现窦性心动过缓、完全性 右束支传导阻滞、房性早搏、恶心乏力、短P-R综合症等β-受体阻滞剂 常见的副作用。这说明比索洛尔口服给药对心率偏慢的病人应慎重。

人们也尝试将比索洛尔与长效硝酸酯类药物联合应用来治疗心绞 痛。

Mireille C.M.Portegies等人比较了硝酸异山梨酯和比索洛尔单独和 联合口服用药对运动型心绞痛和心肌缺血治疗的结果[Mireille C. M.Portegies，Jan Brouwer，Louis L.M.V.D.Ven，Jan W.Viersma，and Kong I.Lie，“Effect of Bisoprolol and Isosorbide Dinitrate on the Circadian Distribution of Myocardial Ischemia”，Current therapeutic Research，1995， (56)，1225-1236]：在每天给药比索洛尔1次10mg，硝酸异山梨酯3次 20mg的剂量下，持续给药4周。结果表明联合用药的效果只是二药分 别作用的加和，对其所研究的症状未见明显协同作用。

O.DE Divitiis等[O.DE Divitiis，V.Liguori，S.Di Somma，et al.， “Bisoprolol in the treatment of angina pectoris：a double blind comparison with verapamil”，European Heart Journal，1987，8(suppl.M)，43-54]比较了 采用比索洛尔和硝酸异山梨酯联合用药(1∶4→1∶2)与异博定和硝酸 异山梨酯联合用药(6∶1→9∶1)治疗心绞痛的药效，发现比索洛尔在抗 心肌缺血方面与异博定一样有效，并具有良好的耐受性。