[发明专利]尿素、肌酐吸附剂——硝基苯甲酸氧化纤维素酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明是关于一种新型治疗慢性肾衰竭的复合靶向口服吸附剂的结构和制备方法。该口服吸附剂能同时对尿素、肌酐等多种毒素进行靶向吸附，然后经消化道排出体外，清除慢性肾衰患者体内毒素。

背景技术

慢性肾衰竭(chronic renal failure，简称CRF)是指原发性或继发性肾脏疾患所造成的肾结构和功能损害，一旦肾功能降低或丧失，就会引起不同的内源性化学成分，如尿素，尿酸，肌酐及中分子和大分子毒性物质在体内的积蓄，造成了机体的一系列病理改变，甚至危及生命，这些物质就是所谓的尿毒症毒素。去除尿毒症毒素是治疗的关键。传统的治疗方法血液透析和肾移植虽然已成功应用于临床，挽救了成千上万个患者的生命，但是血液透析和肾移植均价格昂贵，同时肾源有限，免疫排斥性和各种并发症等，使得大多数患者都无能力承受这两种治疗。

口服吸附剂是最近发展起来的一种新的治疗慢性肾衰竭的方法。采用口服吸附剂在胃肠中与积聚的尿素、尿酸、肌酐以及中分子毒素等充分接触，进行靶向吸附，使毒素物质不在体内循环，血液中氮质潴留减少，毒素经消化道排出体外，使肠道在一定程度上代替肾脏的功能，延迟肾衰发展进程，减少尿毒症的发生和血液透析的次数，尤其对于慢性肾衰早期预防和防治是非常重要的。口服吸附剂疗法由于价格低廉，便于服用，近年来备受关注，已逐渐成为治疗尿毒症的重要手段。

目前市场上应用的治疗慢性肾衰竭的口服吸附剂主要有活性炭类，氧化淀粉类和氧化纤维素等。活性炭对毒素的吸附靶向性差，吸附容量低，生物相容性差；氧化淀粉类和氧化纤维素都是只吸附一类毒素的单一口服吸附剂，吸附容量小，这些都限制了它们的应用，临床应用效果不甚理想。迄今国内外没有关于治疗慢性肾衰竭复合口服吸附剂的报道。对尿毒症毒素有特异性亲合作用的高效、复合口服吸附剂亟待研制。

发明内容

为了解决现存口服吸附剂吸附靶向性差，吸附容量低，生物相容性差等缺点，本发明提供一种新型治疗慢性肾衰竭的复合靶向口服吸附剂3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯，该吸附剂能同时对慢性肾衰竭患者体内的小分子毒素尿素和肌酐发生靶向吸附，具有无毒、价廉、高效、生物相容性好的特点。

本发明提供的技术方案是3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯，其结构式是：

本发明提供了3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯的制备方案，其特征包括以下过程：

1)将活化后的微晶纤维素与1∶1-1∶3倍重量的选择性氧化剂在30-60℃下，搅拌反应2-6小时，反应完后，过滤，水洗，干燥，得到氧化纤维素；

2)将上述氧化纤维素与1-7倍重量的酯化剂在60-110℃下，搅拌反应2-6小时，反应完后，加乙醚析出沉淀，充分洗涤，过滤，干燥，得到3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯。

上述活化是指碱活化或超声波活化微晶纤维素。纤维素用质量分数为10-18％的氢氧化钠或氢氧化钾溶液润胀24h，过滤，水洗至中性，真空干燥，研碎备用；或取20克微晶纤维素加入蒸馏水1000ml，用超声波细胞粉碎机进行处理，超声功率为200-500W，超声全程时间5-20min，处理后的微晶纤维素用蒸馏水充分洗涤，抽滤，真空干燥，研碎备用。

上述氧化剂可以是高碘酸、高碘酸钠、高碘酸钾等中的一种或几种混合，酯化剂可以是3，5-二硝基苯甲酰氯、3，5-二硝基苯甲酸、3，5-二硝基苯甲酸甲酯、3，5-二硝基苯甲酸乙酯、3，5-二硝基苯甲酸酐等中的一种或几种混合物。

本发明还提供了微波法合成3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯的制备方案。以微晶纤维素为原料，采用上述氧化剂和酯化剂，采用微波法合成3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯。

本发明首次合成了3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯，用碱熔法测定了3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯的醛基含量，用元素分析仪测定酯化度，其结构得到了傅立叶红外光谱(FTIR)的证实。

本发明制备的3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯有以下用途：

①3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯上的纤维素大分子具有骨架支撑作用，利于其对小分子尿素和肌酐的吸附；②3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯上特异性功能基醛基和硝基苯环能分别与尿素上-NH₂发生Schiff反应，与肌酐发生jaffe式络合反应，生成较稳定的1∶1σ络合物，对小分子的尿素和肌酐发生靶向吸附；③3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯可以发生非特异性物理吸附；④3，5-二硝基苯甲酸氧化纤维素酯具有清除慢性肾衰竭患者体内毒素，延迟肾衰发展进程，减少血液透析次数的作用。