[发明专利]右旋佐匹克隆中间体6－(5－氯－2－吡啶基)－5－羟基－7－氧代－6,7－二氢－5H－吡咯并[3,4－b]吡嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物中间体的制备方法，具体而言，是抗失眠药右佐匹克隆的中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制备方法。

背景技术

临床用于失眠症治疗的药物主要包括巴比妥类(第一代)、苯二氮类(第二代)及非苯二氮类(第三代)和中药类。由于副作用大及易产生依赖性和耐受性等原因，第一代和第二代抗失眠药的市场呈明显下降趋势。第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZl受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生″宿睡″现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。由于非苯二氮类药诱发停药反应的倾向不明显，可以采用全新的″按需″用药方案，目前已成为治疗失眠症的标准药物。当前，在国内临床应用的非苯二氮类镇静催眠药物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。

消旋佐匹克隆为第三代镇静催眠药，由法国罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc Rorer)公司于80年代中期在欧洲等80多个国家上市，用于治疗睡眠紊乱。2004年12月，FDA批准右旋佐匹克隆(eszopiclone，Lunesta)上市，它是佐匹克隆(zopiclone)的单一异构体。Lunesta的优势是其为第一个获准用于长期使用的失眠症治疗药物，是首个可长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早)的药物。制备右旋佐匹克隆的方法之一是用酸性手性拆分剂拆分消旋佐匹克隆。6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪为制备佐匹克隆的中间体，US3862149通过金属硼氢化钾在含水二氧六环(19∶1)中还原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基制备了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，其粗晶收率为70.3％，精制收率为90.6％，即总收率为63.7％。张雅芳等(中国药物化学杂志1994，4，62～64)用类似的方法制备了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，收率为64.1％。陈恒昌等(郑州大学学报(自然科学版)1993，25，73～76)对此方法进行了改进，用含2％水的二氧六环溶解还原剂硼氢化钾后滴加入6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的二氧六环溶液，收率77.5％。上述方法均只能得到中等收率的还原产物，且用含水二氧六环溶解金属硼氢化物是具有一定的危险性。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供一种新的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的还原方法，具有生产安全可靠、反应收率高、产品质量好的特点。

本发明通过以下技术方案予以实施：

本发明以6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪为原料，在有机溶剂或含水有机溶剂中以酰氧基硼氢化钠/钾为还原剂，区域选择性还原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基，制备6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。反应过程如下：

其中，有机溶剂选自苯、氯代烷、己烷、乙腈；四氢呋喃；二氧六环中的一种或多种；优选自苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或环己烷；乙腈；四氢呋喃；二氧六环中的一种或多种。用量为6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。

反应溶剂还可以是上述有机溶剂同水组成的混合体系，二者重量比为100∶0.1～10；用量为6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。

还原剂为酰氧基硼氢化钠或酰氧基硼氢化钾，即一酰氧基硼氢化钠/钾、二酰氧基硼氢化钠或三酰氧基硼氢化钠/钾；还原剂可以直接加入酰氧基硼氢化钠或酰氧基硼氢化钾，也可以通过硼氢化钠或硼氢化钾与有机酸在反应体系中现场制备。