[发明专利]雷奈酸锶七水合物的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及雷奈酸锶(Strontium ranelate)七水合物的新制备方法和含它的药物组合物。该化合物具有治疗绝经后妇女骨质疏松症的活性。

背景技术

雷奈酸锶七水合物结构式如下：

雷奈酸锶七水合物化学名：

3-Thiopheneaceticacid，5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyano，strontium salt(1:2)heptahydrate

即5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶盐七水合物，具有非常有价值的药理学活性，尤其是在抗骨质疏松特性方面，它既能抑制骨的重吸收，又能促进骨的形成，使得该化合物用于治疗绝经后妇女骨质疏松症。

EP0415850已经描述了雷奈酸锶及其四水合物、七水合物和八水合物的制备方法及治疗用途。该专利描述在水醇溶媒中将式(b)转化为式(a)的三种方法。

(b)的结构式如下：

其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直链和支链的烷基(C1-6)。

(b)具体指的化合物是2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯。

(b)的制备方法参考文献Bull.Soc.Chim.France1975，1786-1792。

第一种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水层用盐酸酸化后，再用酸性硫酸基树脂处理去除钠离子。残渣先用乙醚后用四氢呋喃或丙酮重结晶，生成5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸(雷奈酸)，雷奈酸与氯化锶在水中成盐。用这种方法，可以生成雷奈酸二锶盐的八水化合物，在干气流下干燥，生成七水化合物，减压(10mmHg)55℃下干燥可得到相应的四水化合物，但制备方法繁琐。

第二种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化钠溶液中水解，水解后将醇和水蒸干，得到四钠盐固体，然后再加氯化锶成盐，但四钠盐吸湿性较强，实际操作也较麻烦；

第三种方法：将2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入醇水混合的氢氧化锶溶液中水解，然后蒸除乙醇，水溶液加热到100℃，热过滤，残渣用几十毫升水洗，得雷奈酸二锶盐八水化合物。按第一种方法，可以将2，3种方法得到的雷奈酸二锶盐八水化合物转化成七水和四水化合物。

本申请人用这些方法，制得的产品有关物质较高(2％以上)，而且生成的水合物水含量不稳定，给原料药质量标准的制订和制剂的制备带来困难。雷奈酸锶在绝大多数溶剂中不溶，提纯操作相当困难，所以用这些方法制得的产品作为药用原料药是不符合要求的。

发明内容

本发明人在研制的过程中，惊奇的发现，用本发明提供的方法制得的雷奈酸锶七水合物，在室温状况下稳定，批间的水含量差异很小，在自然环境下长时间保存，其水分、含量、有关物质均保持不变。本发明基于上述发现得以完成。

本发明的目的在于提供适合工业化生产的雷奈酸锶七水合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种有关物质小于0.5％的水含量为19.0-20.4％的雷奈酸锶七水合物。

本发明的再一个目的在于提供含有雷奈酸锶七水合物的药物组合物。

为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：

本发明所述雷奈酸锶七水合物的制备方法是用水乙醇混合溶媒水解，然后用氯化锶成盐制得的雷奈酸锶七水合物，水含量很稳定，其制备方法是：将5-[二(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸四乙酯与适量氢氧化钠水醇溶液回流5-6小时，保持PH值10以上，经水解得雷奈酸锶四钠盐水醇溶液，蒸净乙醇，得雷奈酸锶四钠盐水溶液，然后再定量加入20-60％乙醇，随后直接加入2-2.5倍摩尔量氯化锶水溶液，析出结晶，过滤，晾干，加水回流，除去粗品中包裹少量盐，热过滤，收集产品，制得有关物质小于0.5％，水含量为19.0-20.4％的雷奈酸锶七水合物。