[发明专利]人参二醇脂肪酸酯衍生物及其制备方法和在制药中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及人参二醇脂肪酸酯衍生物，以及制备方法，本发明还涉及它在制药中的应用。

背景技术

五加科(Araliaceae)植物属(Panax)植物具有很高的药用价值，其主要有效成分为皂苷类成分，人参二醇为其皂苷元之一。人参皂苷有多种生理活性，其中抗肿瘤活性引起广泛的重视。经多数学者在体内或体外比较了人参皂苷Rh₁、Rh₂、Rg₃、Rh′₂(人参二醇葡萄糖苷)、差向异构体20(R)-人参皂苷Rg₃、20(R)-Rh₂及苷元原人参二醇的抗肿瘤活性及代谢机理。其结果表明，人参皂苷的抗肿瘤活性与结构有关。根据文献调查结果，可以得到以下几点启示：(1)原人参二醇型皂苷的抗肿瘤活性强于原人参三醇型皂苷；(2)原人参二醇组皂苷的抗肿瘤活性的活性中心在原人参二醇配基上，且不在C₁₇侧链上；(3)原人参二醇组皂苷分子中糖链越少，越短则其抗肿瘤活性越强；(4)原人参皂苷分子中C₂₀原子的空间构型(S型或R型)与其抗肿瘤活性不相关。(5)人参皂苷体内抗肿瘤活性的真正形式为其脂肪酸酯。然而，人参二醇脂肪酸酯类衍生物及其药用的研究还未有相关报道。

发明内容

本发明提供了人参二醇脂肪酸酯衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物及其应用。

本发明提供了具有下述通式的人参二醇脂肪酸酯衍生物：

其中，R可为C_1-20脂肪酰基。

本发明涉及人参二醇脂肪酸酯衍生物作为制备抗肿瘤疾病的药中的应用。将上述衍生物与常规的药物辅剂混合而制成制剂。所述制剂可为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。

本发明的化合物可按如下方法制备：

人参二醇脂肪酸酯是酰氯或酸酐与人参二醇在有机溶媒中进行反应而得。有机溶剂可以是三氯甲烷、吡啶、苯、二甲基亚砜、二氯甲烷或正己烷，酯化反应可以在适当的催化剂存在下进行，如三乙胺、二甲基吡啶的存在下进行。反应条件是-20-150℃。

进一步讲，本发明的化合物可按如下方法制备：

取人参二醇一重量份于圆底烧瓶中，加0.5-5倍重量份的C_1-20脂肪酸酰氯或酸酐，用15-30倍重量份的有机溶剂超声溶解后，加0.5-3倍重量份催化剂，于-20-150℃下反应0.5-24小时，减压回收溶剂至干，残渣用柱层析分离纯化，得到的目标化合物用甲醇或甲醇-氯仿重结晶，即得。其中分离纯化中加入吸附剂和洗脱剂，吸附剂为硅胶或硅胶C₁₈，用量为残渣的40-80倍；洗脱剂为苯和乙酸乙酯混合物，两者重量比为7∶3～10∶1，洗脱剂还可以是三氯甲烷和乙酸乙酯混合物，两者重量比为15∶1～50∶1，用部分收集器分段收集，合并相同点，回收至干。

本发明的药物可用于治疗肿瘤等疾病。

具体实施方式

制备实施例1

3β-乙酰基人参二醇

取人参二醇0.5g于10mL磨口三角瓶中，加吡啶5mL、乙酸酐5mL，在磁力搅拌器上回流1h，放冷，加20倍水，用氯仿萃取5次，合并氯仿层回收至干，得粗品0.67g，用硅胶柱层析分离纯化[硅胶80g，苯∶乙酸乙酯(7∶3)为洗脱剂，部分收集器分段收集。]得目标化合物I 0.48g，甲醇重结晶得白色针状晶体0.41g，该化合物的摩尔收率为75.14％。

化合物为无色针状结晶(甲醇)，熔点mp：225℃～226℃，Liebermann-Burchard反应、五氯化锑反应均呈阳性。

IR：3388cm^-1，强峰，12-OH；2949，cm^-12848cm^-1，2874cm^-1，联合强峰，环烷的-CH₂CH₃；1732cm^-1，强峰，C＝O。

MS：m/e 503.58[M+H]⁺为分子离子峰，可知化合物的分子量为M＝502，在MS2中，m/e 407.2为[M+H-18-18-60]⁺，是[M+H]⁺失去2分子水后又失去1分子乙酸(CH₃COOH)的碎片，验证了分子中含有1分子乙酰基。