[发明专利]3－氨基－4－亚氨基利福霉素S的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法。

背景技术：

3-氨基-4-亚氨基利福霉素S具有很高的抗菌活性，又是许多利福霉素衍生物(如：利福布丁)合成中的重要中间体。目前主要的合成方法是以3-卤代利福霉素S或SV为原料通过以下两条路线合成。路线(1)是将3-卤代利福霉素S硝化后，用活泼金属还原再氧化，然后通氨得到(如：US4017481及US2417277)，该方法路线较长，且操作中需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤，因此过程烦琐。路线(2)虽然较短，但使用叠氮化钠作为氨基的引入剂(US4007169)，叠氮化钠剧毒且极易发生爆炸，因此无法实现工业化大规模生产。

路线(1)：(其中X为卤素原子)

路线(2)：(其中X为卤素原子)

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术中3-氨基-4-亚氨基利福霉素S合成路线较长或反应条件苛刻的不足，为人们提供一种合成路线短、反应过程条件温和、收率较高、产品纯度较好的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法。

本发明的目的是通过下述技术方案来实现的。

本发明的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法是将3-卤代利福霉素S溶解于醚类、卤代烃类、醇类或酯类溶剂中，用量为3-卤代利福霉素S∶溶剂＝1(质量)∶4～7.5(体积)，通入氨气，反应温度在-20℃～60℃，反应7～30小时，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。

上述方案中所述3-卤代利福霉素S是指3-溴代利福霉素S，3-碘代利福霉素S，3-氟代利福霉素S或3-氯代利福霉素S。

上述方案中，反应压力在常压～0.5Mpa。

上述方案中，反应完毕的反应液经过滤除去固体，滤液低于50℃减压浓缩至干，得到粗3-氨基-4-亚氨基利福霉素S固体，将该固体重结晶得到较纯的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。

本发明所述的3-氨基-4-亚氨基利福霉素S的制备方法的合成路线如下：

其中的X为卤素原子，Me为甲基，(I)为3-卤代利福霉素S，(II)为3-氨基-4-亚氨基利福霉素S。本反应在更高压力下也可反应，但反应速度与结果没有明显优势而同时对设备要求更高，因此没有实际意义。本反应低于-20℃亦可反应，但对冷却系统要求更高，而高于60℃反应杂质明显增多。

本发明的优点是：本发明以3-卤代利福霉素S(I)为原料，仅通过一步通氨反应得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S(II)。反应过程条件温和，收率较高(多数情况下在80％以上)，且产品纯度较好(不需精制可直接用于其他反应)。

下面通过实施例进一步说明本发明，本发明不仅限于所述实施例。

具体实施方式：

实施例一

250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g 3-溴代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在0℃左右，常压下通入氨气搅拌反应18小时。过滤除去反应液中的固体，将滤液低于50℃减压浓缩至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红色晶体16.1g，收率88％，HPLC(高效液相色谱分析)纯度97.1％。

实施例二

250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将25g 3-碘代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在-10℃左右常压下通入氨气搅拌反应7.5小时。过滤除去反应液中的固体，将滤液低于50℃减压浓缩至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红色晶体17.5g，收率81％，HPLC纯度94.7％。

实施例三

其他条件同实施例一，但反应原料为3-氯代利福霉素S，收率81％，HPLC纯度93.1％。

实施例四

其他条件同实施例一，但反应原料为3-氟代利福霉素S，收率42％，HPLC纯度85.6％。

实施例五

250ml三口圆底烧瓶装温度计、通气管及磁力搅拌籽，将20g 3-溴代利福霉素S溶解于100ml无水乙醇加到反应瓶中，保持温度在0℃左右于0.5Mpa压力下通入氨气搅拌反应10小时。过滤除去反应液中的固体，将滤液低于50℃减压浓缩至干得到深红色固体，将该固体用20ml乙酸乙酯和100ml石油醚重结晶得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S紫红色晶体15.2g，收率83％，HPLC纯度95.2％。

实施例六