[发明专利]一种丁桂油软胶囊制备方法和用途

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丁香、肉桂是传统中药材，并被组方或单独用于治疗胃痛为主要症状的各种胃病。软胶囊是一种常用剂型，多用于脂溶性药物。

丁香、肉桂的治疗胃痛的有效成份是挥发油，传统用法是加入汤剂或散剂中应用，但汤剂保留的挥发油含量低，而散剂虽能保留全部的挥发油，但剂型落后，服用不方便且剂量大，通过适当的工艺提取其中的有效成分挥发油，并制成高效、方便的剂型，用于肠易激综合症的治疗是本发明解决的问题。

发明内容

以丁香、肉桂为主组成主治肠易激综合症的处方，通过药效学筛选，确定丁香、肉桂的有效部位为挥发油。经提取、精制，得到有效部位(丁桂挥发油)，并使其中的有效成分丁香酚、桂皮醛含量之和超过50％(三批中试样品的丁香酚、桂皮醛含量之和达83％左右)。由于丁桂挥发油具有辛辣味、易挥发性、对光敏感等特点，因此选用软胶囊剂将挥发油包裹于软胶囊中，使挥发油与外界隔绝，掩盖了药物的不适嗅味，提高制剂的稳定性，制得的软胶囊不仅外观精美，服用方便，质量稳定，而且药物含量准确，精度高，奏效快，生物利用度高。经药效学试验证明：丁桂油软胶囊对正常小鼠小肠推进运动有明显的促进作用(p＜0.05--0.01)；对新斯的明引起的小鼠小肠运动亢进有明显的抑制作用(p＜0.05)；各剂量组对阿托品引起的小鼠小肠运动抑制均有一定的对抗作用，其中以0.68g(原生药)/Kg剂量组作用为优(p＜0.01)；丁桂油软胶囊对正常小鼠胃排空运动影响不明显，1.35g(原生药)/Kg剂量组对新斯的明引起的小鼠胃排空运动亢进有明显的抑制作用(p＜0.05)；1.35、0.68、0.23g(原生药)/Kg剂量组对阿托品引起的小鼠胃排空运动抑制均有明显的对抗作用(p＜0.05-0.01)，提示本品具有一定调节胃肠运动作用。对醋酸所致小鼠疼痛反应有显著的镇痛作用(p＜0.001)；热板法实验结果显示，60、90及120min小鼠痛阈提高百分率均在50％以上，90min小鼠痛阈提高百分率也在50％以上，显示出良好的镇痛作用。可见丁桂油软胶囊具有有效成分含量高，药理作用明显，起效快，生物利用度高等特点，可满足临床用药的要求。

安全性研究：丁桂油一般药理学研究概况：丁桂油大、中、小三个剂量(4.05、1.35、0.45g原生药/kg)，清醒状态下Beagle犬口服给药，家犬麻醉(戊巴比妥钠i.v30mg/kg)状态下插管灌胃给药，给药后30、60、90、120、180、240min测定的血压(SBP、DBP、BP)、呼吸频率与振幅、体温、心率、心电图(P、QRS、ST、T波间期、振幅)参数，与药前平均比较无明显差异。丁桂油大、中、小三个剂量组(12.15、4.05、1.35g原生药/kg)，按0.2ml/10g体重小鼠灌胃给药，药后60min，对小鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥钠，动物的睡眠时间与生理盐水对照组比较均无统计学差异(P＞0.05)；对小鼠腹腔注射25mg/kg戊巴比妥钠动物入睡个数各剂量组与对照组比较无统计学差异(P＞0.05)；对小鼠10分钟内自发活动次数，各剂量组与对照组比较P＞0.05。综上所述：丁桂油上述剂量对犬血压、呼吸、体温、心电图无影响；戊巴比妥钠小鼠入睡个数各入睡时间无影响；对小鼠自主活动无抑制作用。丁桂油急性毒性研究概况：丁桂油预试4.0ml/kg为LDm，样品用大豆油按组间1∶0.8比值递减法稀释，小鼠80只，雌雄各半，分为8组，第8组为大豆油对照组，部分大剂量组给药后动物出现呼吸加快、懒动、嗜睡，给药15min后动物开始死亡，未死动物约8小时后全部恢复正常，动物出现死亡的时间、数量和症状表现随剂量减小而延长、减少和减轻，色拉油组动物未见异常反应。按Bliss法计算LD₅₀为2.3200±0.1596ml/kg(1.99～2.72ml/kg)，相当于48.33±3.325g原生药/kg(41.46～56.67g原生药/kg)。丁桂油长期毒性研究概况：丁桂油连续100天灌胃大鼠(1.05、3.15、9.45g原生药/Kg)三剂量组，对照组给大豆油，以及停药恢复期观察21天。连续给药100天，三个剂量组大鼠的外观体征、行为活动无明显异常。饲料日耗量随体重增长而增加，随体重增长和时间的延长趋于稳定或减少，各组动物对饲料消耗量无明显差别。体重增长随药物剂量大小而增长，给药100天与给药前(0天)比，体重平均增长：大剂量156.76g、中剂量164.0g、小剂量182.92g、对照组176.52g，大剂量组与对照组比较有统计学差异(P＜0.05)。给药100天，大、中、小剂量组外周血象检查指标和血液生化检查10项指标与对照组比较均无统计学差异。停药观察21天，外周血象检查指标血液生化检查，数据在正常范围内波动，与对照组比较P＞0.05。解剖观察大剂量组动物除有个别动物肝脏有所增大，肝脏系数与对照组比较P＜0.05，肺组织有肉眼可见异常外，其它组织均无肉眼可见病变，停药恢复观察21天，肉眼观察各组一致，大剂量肝脏系数与对照组比较P＞0.05，表明停药能恢复正常，其它各脏器系数组间比较均无统计学差异；组织病理检查，心、肝、脾、肺、肾、脑、小脑、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、胃、肾上腺、十二指肠、胰腺、回、结肠、胸骨髓组织，给药100天大剂量组部分动物肝小叶结构欠清，肝细胞轻度水肿，停药观察21天未见异常，其它各组各脏器未见异常。综上：提示大剂量组对大鼠的肝组织有轻度损害，停药观察21天能恢复正常，其它各剂量组动物未见异常，表明9.45g原生药/Kg以下剂量大鼠长期服用是安全的。丁桂油以原生药计4.05、1.35、0.45g/kg三个剂量，经Beagle犬连续100天口服给药和停药恢复期观察21天。给药后各剂量组动物均未见异常。体重增长，各组给药100天体重较给药前第二次，平均增长为，大剂量组2.7gkg，中剂量组2.57kg，小剂量组3.15kg，对照组2.52kg，组间比较均无统计学差异，表明对动物体重增长无明显影响。动物外观正常、活泼、被毛光泽，眼、鼻耳、口、生殖器天然孔无异常分泌物，大小便颜色形状均正常。停药恢复21天，各组动物均未见异常。药前2次，给药50、100天以及停药观察21天，外周血象检查各组间的各指标均在正常范围内波动，给药100天骨髓检查24只动物，停药观察21天检查8只动物，粒系、红系、淋系、血小板等均未见异常细胞，骨髓像增生活跃，各数据组间比较无统计学差异。血生化10项指标检查，指标均未见异常，心电图检查，均为窦性心律，P、QRS波等与主波方向一致，各波电压、时间正常。系统尸解各组动物各主要脏器，无肉眼可见异常；脏器系数经统计学处理，给药100天解剖观察均无肉眼可见病变，各组脏器系数与对照组比P＞0.05；病理组织学检查，除大剂量组2只(2/4)动物肝窦轻度扩张充血，肝细胞轻度水肿变性外，其它组织未见异常，中、小剂量组和对照组各动物的心、肝、脾、肺、肾、脑、小脑、肾上腺、睾丸、附睾、前列腺、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、视神经、垂体、胃、十二指肠、胰腺、膀胱、胸骨髓、结肠、回肠、脊髓、淋巴结组织，均未见异常。停药观察21天，同前组织学检查也未见异常。综上：提示丁桂油4.05g原生药/kg剂量经Beagle犬连续100天口服给药，可能对肝组织有轻度损害，停药可恢复正常，对其它各指标无明显影响。可见丁桂油软胶囊具有安全高效的特点。