[发明专利]嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地说，涉及一种用于治疗多囊肾病的嘧啶取代苯丙酸衍生化合物及其制法和用途。

背景技术

多囊肾病根据遗传方式分为常染色体显性遗传性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)。其中ADPKD是人类最常见、危害最大的单基因遗传病之一，居遗传性肾病的第一位。该疾病的特征表现为双侧肾脏皮质与髓质有多个大小不等的液性囊肿，同时可累及多个肾外器官，形成多囊肝、胰管及胆管扩张、结肠憩室、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。ADPKD在世界范围的发病率为1/400～1/1000，我国目前约有150多万人患此病，其中50％患者在60岁时会进展至终末期肾衰。

随着ADPKD致病基因的相继克隆及基因诊断技术、影像学检查手段的不断发展，产前诊断，症前诊断技术逐步应用于临床，越来越多患者在疾病早期甚至于无任何临床症状及影像学证据时就可确诊为ADPKD。但是目前对于该疾病尚无任何特异性治疗药物及干预措施，如何通过早期药物干预延缓多囊肾疾病进展是一个亟待解决的难题，国内外学者一直致力于寻找ADPKD的治疗新靶点。

过氧化物酶体增殖活化受体γ(peroxisome proliferator-actived receptors gamma，PPAR-γ)属核受体超家族成员，其与另外一种核受体视黄醛衍生物X受体(retinoid X receptors，RXR)形成异二聚体，与靶基因启动子区的特异反应元件(PPRE)结合，从而发挥重要的基因调控的作用。近年来的研究表明PPAR-γ除了与许多人类疾病如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及炎症密切相关外，还成为了多囊肾病治疗的新靶点。

国外Muto等研究表明应用PPAR-γ激动剂吡格列酮可延长基因敲除多囊肾病小鼠(Pkd1^-/-)的生存期(通常在胎儿期死亡)。

前期工作亦显示：PPAR-γ激动剂15-d-PGJ₂及罗格列酮、吡咯列酮剂量依赖性地抑制ADPKD囊肿衬里上皮细胞增殖并促进凋亡，而对于人正常近曲小管上皮细胞作用较弱；噻唑烷二酮类药物罗格列酮可明显改善ADPKD动物模型Han:SPRD大鼠的肾脏病理改变，给药组大鼠血清尿素氮及尿蛋白显著低于对照组，同时肾脏体积、重量、囊肿指数、纤维化指数、间质炎细胞浸润程度均明显改善，且这种治疗作用并不依赖于其降糖、降脂等代谢调节作用。进一步体内试验证实罗格列酮可显著延长Han:SPRD大鼠的生存期(专利申请号为200610023398.6)。由于PPAR-γ激动剂所显示出的治疗多囊肾病的良好效果及长期应用于2型糖尿病患者的安全性，因此可望成为一类治疗多囊肾病的有效药物。

噻唑烷二酮类药物是目前临床上广泛应用的传统PPAR-γ激动剂，包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮上世后不久即因为发现严重的肝毒性而先后在欧洲和美国停用。罗格列酮、吡格列酮尽管活性强于曲格列酮且肝毒性小，但长期应用仍然存在肝脏损害、水钠潴留、体重增加及增加心衰发生率等不良反应。在体内动物实验中亦观察到罗格列酮10mg/kg·d治疗组Han:SPRD大鼠死亡时心脏、肝脏重量及体积明显高于对照组，表明长期较大剂量使用噻唑烷二酮类药物可通过水钠潴留作用加重心脏负荷导致慢性心衰及肝淤血。多囊肾病患者中后期多半合并高血压及心肌肥厚，此类药物加重心衰的副作用对其治疗多囊肾病的临床可行性提出了挑战。

由于多囊肾病患者常常需要长期甚至终身服药，因此药物的安全性在这类人群中显得尤为重要。

综上所述，本领域迫切需要开发有效的且毒副作用较小的新PPAR-γ激动剂，以便减少不良反应。

发明内容

本发明的目的就是提供一类全新的有效的且毒副作用较小的嘧啶取代苯丙酸类化合物及其用途。

在本发明的第一方面，提供了一种具有如下式(I)结构的化合物、其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁为氢或C₁-C₄烷基；