[发明专利]一种防治胃肠肿瘤的药物组合物

说明书

发明领域

本发明属医药技术领域，涉及一种防治胃肠肿瘤的药物组合物，具体涉及一种含5-氮脱氧胞苷与短链脂肪酸的药物组合物及其在防治胃肠肿瘤中的应用。

背景技术

胃癌和大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率始终居高不下，并且大多在症状出现时已属中晚期，临床治疗效果往往不尽人意。因此，如何预防胃癌和大肠癌的发生成为当务之急。有研究表明，表观遗传修饰可以影响基因转录活性而不涉及DNA序列的改变。在胃肠肿瘤发生过程中常出现表观遗传修饰的异常，如总基因组DNA甲基化水平降低、癌基因的低甲基化或抑癌基因启动子区的高甲基化，常导致癌基因表达失衡、细胞增殖过度和凋亡减少。本领域公知，基因表达凋控有两种形式：遗传学修饰(如基因突变和缺失)和表观遗传修饰(Epigeneticmodification)，后者包括针对DNA本身的甲基化修饰和对组蛋白的修饰如乙酰化、甲基化和磷酸化等。过去人们一直认为基因突变参与肿瘤的形成，近年来更多的证据表明表观遗传修饰在肿瘤进展中同样具有非常重要的作用。美国NIH/NCI实验室较早认为DNA甲基化酶(DNA methyltransferase，Dnmt)是基因表达凋控的靶点。有实验研究曾以反义Dnmt1转染大肠癌细胞，发现可降低错配修复基因hMSH2 启动子区甲基化水平和提高其转录。5-aza-dC属于核苷类似物，是去甲基化制剂，可特异性的抑制DNA甲基化酶活性，使CpG岛甲基化转录失活的抑癌基因得以恢复功能，从而逆转肿瘤细胞生物学活性，其在白血病、骨髓增生异常综合征、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中已经取得了很好的疗效；在胃癌和大肠癌细胞中5-aza-dC可诱导APC、p16^INK4A等抑癌基因启动子区的去甲基化和表达上调，对细胞周期无明显影响，同时并未提高癌基因的转录。

近年来的研究发现，调整膳食中的某些成分有助于预防胃肠肿瘤的发生，食物中纤维素刺激胃肠道蠕动，吸附肠道致癌性食物残渣如亚硝胺、多环芳烃等，加快其排出体外。纤维素经肠道微生物发酵产生短链脂肪酸(short chain fattyacid，SCFA)，其中的丁酸盐是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可以上调p21^WAF1转录，阻滞细胞于G0/G1期，抑制细胞增殖，并具有上调Bak和降低Bcl-xl基因表达，诱导细胞凋亡和促进分化的作用。在表观遗传修饰的研究领域，尤其是有关人胃肠肿瘤的报道较多，但主要局限于单个的癌基因或抑癌基因的甲基化或乙酰化研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种防治胃肠肿瘤的药物组合物，具体涉及一种含5-氮脱氧胞苷(5-aza-2’-deoxycytidine，5-aza-dC)与短链脂肪酸(Short chain fattyacid，SCFA)的药物组合物，特别涉及一种含5-氮脱氧胞苷与丁酸盐的药物组合物。

本发明的进一步目的是提供上述药物在防治胃肠肿瘤中的应用。

本发明从表观遗传修饰的角度，采用食物纤维素(短链脂肪酸)和DNA甲基化酶抑制剂(5-aza-dC)制备药物组合物。

所述的食物纤维素优选丁酸钠(Sodium Butyrate，NaBu)。

本发明药物组合物由有效成分与药用载体及赋形剂组成，所述有效成分为5-氮脱氧胞苷和丁酸钠，所述5-氮脱氧胞苷与丁酸钠的重量配比为1∶20～2000。优选重量配比为1∶500。

所述的5-氮脱氧胞苷(5-aza-2’-deoxycytidine，5-aza-dC)为去甲基化制剂：白色针状结晶，溶于水，分子式：C₈H₁₂N₄O₄，结构式为：

5-aza-dC在与DNA结合的共价复合物中捕获Dnmt，能引起甲基化水平降低，诱导抑癌基因表达。

所述的丁酸钠是人类结肠中细菌发酵碳水化合物产生的短链脂肪酸，多系粗纤维食物在肠道中分解而成，为白色粉剂，易溶于水，分子式：CH₃CH₂CH₂COONa，

结构式为：

NaBu进入细胞经部分β-氧化后，可引起培养细胞核中高度乙酰化组蛋白的积聚，是组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂。